Литература - Патофизиология (Канцерогенез)


                     

Лекция по патологической физиологии
тема Канцерогенез.
 Канцерогенез - это процесс развития опухолей любого типа. Последняя стадия
опухолевого роста, с видимыми проявлениями , манифестация получил название
малигнизации ( озлакочествление). Общие признаки малигнизации:
1. Клетка приобретает способность к бесконтрольному , безудержному
размножению, делению
2. Гиперплазия параллельно с бесконтрольным делением клеток, наблюдается
нарушение дифференцировки, остается незрелой, молодой ( это свойство
называется анаплазией).
3. Автономность ( независимый от организма), от контролирующей,
регулирующей процессы жизнедеятельности стимулов. Чем быстрее растет
опухоль, тем как правило менее дифференцированны клетки и больше выражена
автономность опухоли.
4. Доброкачественная опухоль характеризуется  нарушением пролиферации, нет
нарушения дифференцировки, при росте доброкачественной опухоли клетки
просто увеличиваются в количестве, раздвигая или сдавливая окружающие
ткани. А для злокачественных опухолей характерен так называемый
инфильтративный рост, опухолевые клетки прорастают ( как клетки рака)
разрушая окружающие ткани.
5. Способность к метастазированию. Метастазы - это клетки которые могут
гематогенным, лимфогенным путем разноситься по всему организму и
образовывать очаги опухолевого процесса. Метастазы - это признак
злокачественной опухоли.
6. Опухолевая ткань оказывает на организм в целом негативное влияние :
интоксикация, вызванная продуктами метаболизма опухоли, распада опухоли.
Кроме того опухоль лишает организм необходимых питательных веществ,
энергетических субстратов, пластических компонентов. Совокупность этих
факторов называется раковой кахексией ( истощение всех систем
жизнеобеспечения). Опухолевый процесс характеризуется патологической
пролиферацией ( бесконтрольным делением клеток), нарушением дифференцировки
клеток и атипизмом морфологическим, биохимическим и функциональным.
 Атипизм опухолевых клеток характеризуется как возврат к прошлому то есть
переходом на более древние, более простые пути метаболизма . существует
множество признаков, отличающих нормальные клетки от опухолевых:
1. Морфологический атипизм. Главным является изменение клеточной мембраны:
[pic]
У опухолевых клеток уменьшается площадь поверхности соприкосновения,
уменьшается количество нексусов - контактов, обеспечивающих адгезивность
клеточных мембран, меняется состав мембранных гликопротеидов -
укорачиваются углеводные цепи. В клетке начинают синтезироваться ,
несвойственные зрелым клеткам эмбриональные белки, повышается количество
фосфотирозинов. Все это приводит и к нарушению свойств контактного
торможения, повышается лабильность, текучесть мембраны. В норме клетки,
вступая в контакт друг с другом  прекращают деление ( имеет место
саморегуляция процесса деления). В опухолевых клетках отсутствие
контактного торможения приводит к безудержной пролиферации.
 Биохимический атипизм. Атипизм энергетического обмена проявляется в
преобладании гликолиза - более древнего пути метаболизма. В опухолевых
клетках наблюдается отрицательный эффект Пастера то есть интенсивный
анаэробный гликолиз при смене анаэробных условиях на аэробные не снижается,
а сохраняется ( усиление гликолиза в опухолевых клетках обуславливает их
высокую выживаемость в условиях гипоксии). Опухоль активно поглощает
питательные вещества. Наблюдается феномен субстратных ловушек, который
заключается в повышении сродства фермента к субстрату ( глюкозе), в
опухолевых клетках в 1000 раз повышается активность гексокиназ. Клетки
опухоли являются также ловушкой для белка что также приводит к кахексии.
 Преобладание гликолиза приводит к повышению концентрации молочной кислоты
в клетках опухоли, характерен ацидоз, приводящий к нарушению
жизнедеятельности самой клетки ( зона некроза расположена обычно в центре
опухоли).
 Атипизм регуляции роста и дифференцировки опухолевых клеток. Процессы
роста , дифференцировки деления в норме находятся под контролем центральной
эндокринной регуляции, которая осуществляется соматотропным гормоном,
гормонами щитовидной железы, инсулином. Кроме этих общих факторов , в
каждой ткани существуют свои факторы роста и дифференцировки ( фактор роста
эпидермиса, тромбоцитарный фактор, интерлейкин). Индукция роста и
дифференцировки начинается с взаимодействия фактора роста с рецептором
фактора роста на клеточной мембране ( в опухолевой клетке этот этап может
быть нарушен). На следующем этапе образуются вторичные посредники -
циклический аденозин и гуанозинмонофосфат, причем для нормального роста и
дифференцировки характерно преобладание циклического аденозинмонофосфата (
цАМФ). Образование циклического гуанозинмонофосфата сочетается с усилением
пролиферации. В опухолевых клетках это типичный признак. На следующем этапе
образуются активные протеинкиназы, функция которых фосфорилирование
клеточных белков. В норме протеинкиназы фосфорилируют белки по серину,
треонину, гистидину. В опухолевой ткани протеинкиназы тирозинзависимые, то
есть фосфорилирование белков идет по тирозину. Стимуляция пролиферации
связана с образованием белков, фосфорилированных по тирозину.
 Регуляция роста и дифференцировки опухолевой клетки связана также с
кальций-зависимой протеинкиназой. В норме кальций-зависимая протеинкиназа
выполняет функцию модулятора, на уравновешивает процессы роста и
дифференцировки. Для опухолевой клетки всегда характерна гиперреактивность
кальцийзависимой протеинкиназы, при этом она выполняет роль индуктора
пролиферации, она стимулирует образование фосфотирозина и усиливает
бесконтрольное размножение клеток.

 Теории развития опухолевого процесса.
 В 1755 году английские ученые опубликовали исследование “О раке кожи
мошонки у трубочистов”. Рак в этой   работе рассматривался как
профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35
лет ( до сих пор остается непонятным вопрос о локализации опухоли именно в
мошонке).трубочисты очищая дымоходы втирали себе в кожу сажу и через 10-15
лет заболевали раком кожи. Объяснение механизмов развития этой формы рака
послужило началом новой эры в исследовании опухолевого процесса. Было
выяснено 2 основных фактора вызывающих развитие рака - постоянное
раздражение, повреждение; действие определенных веществ ( сажи), которые
были названы канцерогенами. Сейчас известно множество канцерогенных
веществ. Эта модель заболевания была воспроизведена японскими учеными
которые в течение года втирали в ухо кролика сажу и получили сначала
доброкачественную (папиллому), а затем и злокачественную опухоль.
 Канцерогенные вещества, которые находятся во внешней среде называются
экзогенными канцерогенами: бензпирены, фенантрены, полициклические
углеводороды, аминоазосоединения, анилиновые красители, ароматические
соединения, асбест, боевые отравляющие вещества и многие др. Существует
группа эндогенных канцерогенов - это вещества которые в организме выполняют
определенную полезную функцию, но при определенных условиях способны
вызывать рак. Это стероидные гормоны ( особенно эстрагены ), холестерин,
витамин Д, продукты превращения триптофана. Рак был даже получен при
введении таких веществ как глюкоза, дистиллированная вода при определенных
условиях. Опухолевые процессы относятся к группе полиэтилогических
заболеваний, то есть нет одного основного фактора, который бы способствовал
развитию опухоли. Оно происходит при сочетании множественных условия и
факторов, имеет значение наследственная предрасположенность или
естественная резистентность. Выведены линии животных - нуллеров, никогда не
заболевающих раком.
 Действие канцерогенных веществ очень часто сочетается с действием
физических факторов - механическим раздражением, температурным факторов ( в
Индии рак кожи у носильщиков чанов с горячим углем, у северных народов
наблюдается более высокая частота заболеваемости раком пищевода в связи с
употреблением очень горячей пищи: горячей рыбы. У курильщиков способствуют
развитию рака легких следующие факторы - высокая температура, которая
создается при курении, хронические бронхиты - вызывающие активную
пролиферацию, и в табаке содержатся метилхолантрены - сильные канцерогены.
У моряков профессиональным заболеванием является рак кожи лица (
воздействие ветра, воды, ультрафиолетового излучения солнца), у
рентгенологов повышена частота лейкозов.
 Третья этиологическая группа - вирусы. Одним из основных подтверждений
вирусной теории возникновения рака является прививка неклеточного фильтрата
больного опухолью животного здоровому. Неклеточный фильтрат содержал вирус
и здоровое животное заболевало. От больных кур перевивали здоровым курам
лейкоз, удалось вызвать лейкоз почти у 100% кур. Описано свыше 20%
различных вирусов, которые способны вызывать почти у всех экспериментальных
животных различные формы опухолевого процесса. Была открыта передача
вирусов, вызывающих рак, через молоко. Потомство низкораковых мышей
подсаживали к высокораковой самке.(мыши принадлежали к низкораковым и
высокораковым линиям. Низораковые линии не давали спонтанного заболевания
раком, высокораковые почти в 100% случаев заболевали раком.). так был
открыт фактор молока вирусной природы, был открыт вирус вызывающий
заболевание и у человека - вирус Эпштейна-Барра ( вызываем лимфому).
  Итак сформулированы 3 основных теории канцерогенеза, соответствующие трем
основным этиологическим группам:
1. канцерогенные вещества
1. физические факторы
1. биологические факторы - вирусы.
 Основные теории объясняющие патогенез рака это:
мутационная теория канцерогенез, которая объясняет  развитие опухолевого
процесса как следствие мутации. Канцерогенные вещества, излучения вызывают
мутационный процесс - изменяется геном, изменяется структура клеток, идет
малигнизация.
Эпигеномная теория канцерогенез. Наследственные структуры не изменены,
нарушается функция генома. В основе эпигеномного механизма лежит
дерепрессия в норме неактивных генов и депрессия активных генов. Основой
опухолевого процесса по этой теории является дерепрессия древних генов.
Вирусная теория. Вирусы длительно могут персистировать в клетках, находясь
в латентном состоянии, под действием канцерогенов, физических факторов
происходит их активация. Вирус встраивается в клеточный геном, внося
дополнительную информацию в клетку, вызывая нарушение генома и нарушение
жизнедеятельности клетки.
 Все эти теории легли в основу современной концепции онкогенов. Это теория
экспрессии онкогенов. Онкогены это гены , которые способствуют развитию
опухолевого процесса. Онкогены были открыты в вирусах - вирусные онкогены ,
и аналогичные им открытые в клетках - клеточные онкогены ( src, myc, sis,
ha-ras). Онкогены - это структурные гены кодирующие белки. В норме они
неактивны, репрессированы, поэтому их называют протонкогены. При
определенных условиях происходит активация или экспрессия онкогенов,
синтезируются онкобелки, которые осуществляют процесс превращения
нормальной клетки в опухолевую ( малигнизация). Обозначаются онкогены
буквой Р, далее идет название гена, скажем ras и цифра - молекулярный вес
белка в  микродальтонах ( например Pras21).