Литература - Терапия (ГЕМОБЛАСТОЗЫ И ЛЕЙКОЗЫ)


                     

             ГЕМОБЛАСТОЗЫ И ЛЕЙКОЗЫ
     ГЕМОБЛАСТОЗАМИ 0 называют группу опухолей, возн
икших из кроветворных клеток. 2  ОПУХОЛЬЮ 0 называют
плохо контролируемую организмом
плюс-ткань, которая возникла из одной мутировавшей клетки.
     ЛЕЙКОЗЫ  - это гемобластозы,  при которых костный мозг  повсе-
местно заселен опухолевыми клетками. ЛЕЙКОЗЫ  - опухоль, исходящая
из родоначальных (стволовых) кроветворных клеток с первичным  по-
ражением костного мозга.
    Кроме лейкозов,  в группу гемобластозов входят гематосаркомы,
возникшие из  кроветворных  клеток,  но представляющие собой вне-
костномозговые разрастания бластных клеток. Несколько реже других
гемобластозов встречаются  лимфоцитомы  -  опухоли,  состоящие из
зрелых лимфоцитов  или  образованные  разрастаниями,  идентичными
лимфатическому узлу,  но  мало  или  совсем не поражающие костный
мозг.  ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ
  Роль ионизирующей радиации. 0
    Весьма поучительна  частота  острых  лейкозов  среди  больных
спондилезом, которым с целью обезбаливания облучали позвоночник.
    Роль химических мутагенов. 0 Возможность повышения частоты лей-
козов среди лиц,  подвергшихся воздействию бензола, известна дав-
но.
 Роль вирусов. 0  К настоящему времени существует большой экспе-
риментальный материал  по  возможной  вирусной природе лейкозов у
животных. В процессе экспериментальных исследований были выявлены
вирусные онкогены - гены,  способные заставлять клетку непрерывно
пролиферировать после встраивания в ее геном.
     2Роль наследственности. 0  Лейкоз может возникнуть в семьях, где
уже наблюдались больные лейкозом аналогичной формы, зарегестриро-
ваны генетические  дефекты с изменениями или без изменений хромо-
сом.



 2ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ.

                           - 6 -

    Понятие о патогенезе обычно связано с клиническими проявлени-
ями болезни.  Однако для опухолей,  особенно злокачественных, это
положение не всегда справедливо.
    Гемабластозы объединяет ряд общих черт, относящихся к катего-
рии первичных  признаков.  Прежде всего это своеобразная "систем-
ность" поражения, обусловленная ранним метастазированием опухоле-
вых клеток в органы кроветворения. Следующим важным признаком яв-
ляется угнетение нормального кроветворения  и  в  первую  очередь
ростка, послужившего  источником опухолевого роста.  Это понятно,
для того,  чтобы возникла опухоль,  состояляющие ее клетки должны
получить некоторые преимущества роста по сравнению со своими нор-
мальными гомологами.
     2Диссеминация лейкозных клеток 0 относится к первичным  механиз-
мам патогенеза гемобластозов. Если раки и саркомы из некроветвор-
ных клеток  дают  метастазы  обычно  не на ранних этапах развития
опухоли, то при лейкозах способность к метастазированию по систе-
ме кроветворения  проявляется  с самого начала,  т.к.  источником
опухолевого роста служат ближайшие потомки  стволовой  клетки,  в
норме способные выходить в кровь и образовывать колонии повсюду в
кроветворной ткани.  Даже на самых ранних этапах  болезни,  когда
при случайном  исследовании крови обнаруживаются единичные бласт-
ные клетки, в любом участке костного мозга они уже обычно состав-
ляют десятки процентов.
    Если метастатический путь распространения рака всегда казался
несомненным, хотя  бы по морфологической однотипности метатстазов
и основной опухоли,  то для лейкозов такое метастатическое  расп-
ространение опухолевых клеток представляется невозможным.  Вопрос
был разрешен доказательством клоновой сущности гемобластозов.
     2Клоновое происхождение гемобластозов. 0  Само по себе подтверж-
дение роли мутации в происхождении ряда лейкозов  и  гематосарком
служит серьезным основанием для представления о том,  что лейкоз-
ные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клет-
ки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.
    Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эрит-
ремией, леченных радиоактивным фосфором,  выявил однозначные спе-
цифические хромосомные изменения в опухолевых клетках  (например,
кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационно-
го воздействия и доказательством мутационной  природы  этих  форм
острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.
    При хроническом лимфолейкозе  также  обнаружена  однотипность
лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическо-
му и поверхностному иммуноглобулину.
    Установлены следующие отличия лейкозной  клеточной  популяции
от нормальной:

                           - 7 -

    1) асинхронизм  процессов   пролиферации   и   дифференциации
вследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации;
    2) большая продолжительность жизни;
    3) удлинение  генерационного  времени (времени клеточного или
митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без  значитель-
ного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы;
    4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций -  про-
лимерирующей и непролиферирующей.
    Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратив-
шая способность  к  дифференциации,  но сохраняющая потенциальные
возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много
раз превышающему   регламентированное  число  делений  нормальной
клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за
3 месяца) дает огромное количество клеток - 10 512 0,  массой около 1
кг. Прдполагается, что именно это число лейкозных клеток является
тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого
лейкоза. В действительности этот происходит  значительно  медлен-
нее, потому  что  в  митотическом  цикле участвует лишь небольшая
часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция.
    Приведенные данные  позволяют утверждать,  что в основе боль-
шинства лейкозов лежит не извращение  деятельности  всей  системы
кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появле-
ние вначале одной,  а затем,  из не, множества лейкозных клеток -
лейкозного клона.
     2Опухолевая прогрессия  в  патогенезе  гемобластозов. 0  Впервые
концепция  опухолевой прогрессии была выдвенута в 1949 году Фулд-
сом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.
    Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозо-
логию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой
прогрессии существенно  отличается от первоначального следующимим
особенностями: во-первых,  доказана клональность лейкозов челове-
ка, следовательно,  прогрессия должна анализировать поведение од-
ной группы клеток,  возникших из одной клетки, т.е. первоначально
строго однородных;  во-вторых,  было показано, что в основе прог-
рессии лежит повышенная изменчивость,  прежде всего  хромосомная,
лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального
опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор кото-
рых и определяет изменчивость свойств опухоли.
    В последние годы продемонстрирована неслучайность,  специфич-
ность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прог-
рессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоно-
вый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из
множества субклонов патологических клеток,  составляющих опухоль,
преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным

                           - 8 -

субклонам, а субклон,  наиболее подвластные регулирующим системам
организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возмож-
ности значительного роста.  Здесь возможна некоторая  аналогия  с
естественным отбором, происходящим в природе.
    На настоящее этапе наших знаний патогенезе гемобластозов  че-
ловека можно  следующим  образом свормулировать 2 закономерности их
 2опухолевой прогрессии.
    1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоно-
вую (доброкачественную)  и  поликлоновую  -  появление  субклонов
(злокачественную). Однако  смена стадий происходит с неодинаковой
частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым  интер-
валом.
    2. Важнейшей особенностью  гемобластозов  является  угнетение
нормальных ростков  кроветворения,  в  первую очередь нормального
гомолога опухолевых клеток.
    3. Закономерна смена дифференцированных клеток,  составляющих
опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, опре-
деляющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.
    4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматичес-
кая опухоль может потерять способность к секреции,  что сопровож-
дается качественными изменениями поведения опухоли  и  обычно  ее
бластной трансформацией.
    5. Опухолевые клетки,  прежде всего бласты, могут терять фер-
ментную специфичность  цитоплазматических включений и становиться
морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
    6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скач-
кообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной  и
большей по площади.
    7. Все внекостномозговые гемобластозы  способны  лейкемизиро-
ваться, т.е. метастазировать в костный мозг.
    8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают
появление нового,  адаптированного  к данной ткани субклона,  ме-
татстазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они име-
ют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
    9. В условиях современной цитостатической  терапии  появление
резистентности опухоли  к  ранее  эффектному лечению означает ка-
чественно новый этап в ее развитии.  В  рецидиве  опухоль  иногда
вновь оказывается  чувствительной к прежней цитостатической тера-
пии, если пролиферируют клетки опухолевого  клона,  доминирующего
до рецидива.
    Лейкоз может последовательно проходить разные этапы  прогрес-
сии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойствен-
ны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения,
образования опухолевых  конгломератов из бластных клеток в разных

                           - 9 -

органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам.
    Каждый этап  прогрессии представляет собой качественное изме-
нение клеток, причем нередкл лишь некоторой их части.
    Итак, опухолевая  прогрессия  представляет собой качественное
изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие
в результате  повышенной  изменчивости их генетического оппарата,
приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных
субклонов.
     2Принципы разделения злокачественных и доброкачественных  опу-
 2холей системы  крови. 0  Для  разделения злокачественных и доброка-
чественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается
наличие или  отсутствие  у гемобластозов свойств опухолевой прог-
рессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода  опухоле-
вого роста  позволяет  относить такой лейкоз к категории доброка-
чественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной систе-
мы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии.  Очень важ-
ным признаком является клинический динамизм злокачественной  опу-
холи, с  одной  стороны,  и монотонное течение без проявления ка-
чественных сдвигов при доброкачественных - с другой.
    Данная дифференциация  двух  типов  опухолей системы крови до
некоторой степени условна,  т.к. одна и таже опухоль может быть и
доброкачественной (хронический  миелолейкоз и лимфолейкоз на про-
тяжении большей части болезни),  и злокачественной (те же лейкозы
в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз
или саркому).
     2Механизм угнетения  нормального кроветворения при гемобласто-
 2зах. 0 Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из
кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.
    По-видимому, нет какого-то одного  механизма  угнетения  нор-
мального кроветворения,  таких  механизмов  может быть несколько.
Известно, что угнетение эритроцитопоэза  и  гранулоцитопоэза  при
сублейкемическом миелозе  связано  с постепенным вытестением нор-
мального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза  кост-
ного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исс-
ледования показали,  что и сыворотка больных,  и  сами  лейкозные
клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и сти-
мулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кровет-
ворных клеток.  Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно
вырабатывать колониестимулирующий  фактор,  специфически  сильнее
действующий на лейкозные,  чем на нормальные, клетки-предшествен-
ники гемопоэза.
    Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более актив-
но, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы - лимфокины.
    Одни исследователи предполагают механическое вытеснение  лей-

                           - 10 -

козными клетками нормальных, другие - конкуренцию за питание нор-
мальной и патологической групп клеток.  Не отрицая эти механизмы,
необходимо отметить  специфичность  этого  феномена при лейкозах,
когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге
и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи.

    Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематичес-
ки как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа
повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток,  латент-
ного периода, в течение которого в одной из таких нормальных кле-
ток появляется специфическая мутация и активируется  определенный
ген (или  гены)  ведущий к возникновению опухолевой клетки,  к ее
безграничной моноклональной  пролиферации,  означающей   развитие
доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных рост-
ков. Затем уже в опухолевой клетке случаются  повторные  мутации,
происходит отбор  специфически мутировавших автономных субклонов,
ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли.
                      2

               КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕЙКОЗОВ
Еще в конце прошлого века все лейкозы  по  морфологии  клеток
были разделены на две группы: 2 острые и хронические.
    Группу 2 острых лейкозов 0  объединяет  общий  признак:  субстрат
опухоли составляют молодые,  так называемые бластные клетки. Наз-
вание форм острого  лейкоза  происходит  от  названий  нормальных
предшественников опухолевых  клеток:  миелобласты,  эритробласты,
лимфобласты и др. Острый лейкоз из морфологически неидентифициру-
емых бластных клеток получил название недифференцируемого.
    В группу 2 хронических лейкозов 0 входят дифференцирующиеся  опу-
холи системы  крови.  Основной  субстрат этих лейкозов составляют
морфологически зрелые клетки.
По ФАБ-классификации острые лейкозы подразделены на 3 группы:
    I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы:
Лимфобластные лейкозы:
    III. Миелопоэтические   дисплазии   или  миелодиспластический
синдром (МДС).
     

2Классификация хронических лейкозов, 0 так же как и острых, под-
чинена практическим целям.  Все хронические лейкозы отличает одна
особенность: они  длительно  (за  редким исключением) остаются на
стадии моноклоновой доброкачественной опухоли.
    Будучи зрелоклеточными опухолями, хронические лейкозы обозна-
чаются по названиям зрелых и созревающих клеток,  которые состав-
ляют субстрат  опухоли.  Выделяют  следующие варианты хронических
лейкозов:
    1. Хронический миелолейкоз (вариант с Ph-хромосомой взрослых,
стариков и вариант без Ph-хромосомы).
    2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой.
    3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой.
    4. Сублейкемический миелоз.
    5. Эритремия.
    6. Хронический мегакариоцитарный.

                           - 12 -

    7. Хронический эритромиелоз.
    8. Хронический моноцитарный.
    9. Хронический макрофагальный.
    10. Хронический тучноклеточный.
    11. Хронический лимфолейкоз.
    12. Волосатоклеточный лейкоз.
    13. Парапротеинемические гемобластозы.

         2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ.
    Острый лейкоз  - заболевание из группы гемобластозов,  злока-
чественная опухоль кроветворной ткани, исходящую из костного моз-
га, патоморфологическим  субстратом  которой  являются  лейкозные
бластные клетки,соответствующие родоначальным элементам одного из
ростков кроветворения.
    Клинические проявления острого  лейкоза  являются  следствием
пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных кле-
ток, количественно превышающих условный  пороговый  рубеж  (около
1000 млрд),  за которым истощаются компенсаторные возможности ор-
ганизма.
    Основой клинической  симптоматики острого лейкоза служат про-
цессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормаль-
ного кроветворения.  Хотя  симптомы  развернутой фазы нелеченного
острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти  все  важ-
нейшие системы  организма,  однако  основная  клиническая картина
очерчена ярко и типично,  она складывается  из  четырех  основных
синдромов:
    1) гиперпластического;
    2) геморрагического;
    3) анемического;
    4) интоксикационного.
             2Гематологическая картина острых лейкозов.
    Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма ха-
рактерна.  Помимо анемии (нормо- или гиперхромной, макроцитарной)
и  тромбоцитопении,  отмечаются  изменения числа лейкоцитов в до-
вольно широких пределах: от 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л с преобла-
данием  форм  с  нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или
сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов.  Лишь у 18% больных ко-
личество лейкоцитов превышает 50 х 10 59 0/л.
    Клеточный состав  гемограммы  и миелограммы чаще бывает моно-
морфным, представленным в  основном  бластными  клетками.  Зрелые
гранулоциты выявляются  в виде единичных палочкоядерных и сегмен-
тоядерных нейтрофилов.  Между бластными клетками и зрелыми грану-
лоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кро-
ветворении - лейкемическое зияние (hiatus leikemicus),  характер-

                           - 13 -

ная для острого лейкоза.
    При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут об-
наруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета-
миелоциты, несколько маскирующие феномен  лейкемического  зияния.
Однако их количество невелико (обычно не более 10%),  значительно
меньше, чем при хроническом миелолейкозе.
    У 20%  больных  отмечаются  алейкемические  формы заболевания
(отсутствие бластных клеток в гемограмме).  Однако в этих случаях
состав периферической крови не остается нормальным.  Как правило,
наблюдается панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в
гемограмме нарушаются клеточные соотношения,  чаще за счет преоб-
ладания лимфоцитов.  В таких случаях особую диагностическую  цен-
ность имеет исследование костного мозга.
    В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или  круп-
ноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с на-
рушением нормальных  соотношений  костномозгового  кроветворения,
увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости
и участками кровоизлияний.
                      2Стадии острого лейкоза.
     2I стадия.  Первая  атака заболевания. 0  Эта стадия развернутых
клинических проявлений,  первый острый период, охватывающий время
от первых клинических симптомов заболевания, установления диагно-
за, начала лечения до получения эффекта от проводимого лечения.
     2II стадия. Ремиссия. 0 Ремиссия острого лейкоза - это невилиро-
вание патологических проявлений процесса под воздействием  проти-
волейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают пол-
ные и неполные ремиссии.
    В соответствии с международными критериями полной клинико-ге-
матологической ремиссией называется состояние,  характеризующееся
полной нормализацией  клинической  симптоматии  (длительностью не
менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в ми-
елограмме не более 5%  бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.
Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индук-
ции, в период становления ремиссии может быть незначительная ане-
мия (не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 х 10 59 0/л зрелых гра-
нулоцитов)  и  небольшая  тромбоцитопения (не менее 100 х 10 59 0/л).
Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализа-
ции этих показателей.


    .