Литература - Фармакология (вещества, влияющие на адренергические синапсы)


                     

 Фармакология лекция 3
ТЕМА: ВЕЩЕСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
 Адренергическая нервная система играет важную роль при различного рода
опасных или стрессовых ситуациях, когда организм вынужден защищаться . При
этом мы может отметить наиболее яркие эффекты: усиление, учащение работы
сердца, повышение артериального давления, отмечается вазоконстрикция,
усиливаются гликолитические процессы то есть повышается сахар, расширяются
зрачки и т.д. Таким образом наблюдаются реакции направленные на преодоление
опасной ситуации или стресса. В настоящее время установлено, что медиатором
симпатических нервных волокон является норадреналин и лишь в 3-5%
выделяется адреналин. С другой стороны мозговой слой надпочечников выделяет
до 90% адреналина, а около 10% норадреналина. Адреналин и норадреналин
называют катехоламинами. Принципиальной важно в практическом отношении ,
как синтезируются катехоламины. Исходным продуктом для биосинтеза
катехоламинов является фенилаланин и тирозин. Фенилаланин гидроксилируется,
превращаясь в тирозин. Следующий продукт диоксифенилаланин ( ДОФА)
декарбоксилируется образуя дофамин. Следующие продукт - норадреналин и
адреналин, и наконец изопропилнорадреналин. Биосинтез катехоламинов до
дофамина происходит  преимущественно в центральной нервной системе, в
частности в substantia nigra . При недостатке дофамина  ( может наблюдаться
у лиц старческого возраста) развивается болезнь Паркинсона, бывает также
лекарственный паркинсонизм ( при длительном применении аминазина).
Норадреналин синтезируется в окончаниях симпатических нервных волокон, он
является регулятором тонуса сосудов, а значит он регулирует кровяное
давление. При избытке норадреналина наблюдается повышение давления.
Адреналин синтезируется в мозговом веществе надпочечников, а он  не
является медиатором, так как для каждого медиатора существует специфический
рецептор, а адреналин выбрасывается непосредственно в кровь, поэтому и
является гормонов. Адреналин обеспечивает трофические процессы , влияет на
углеводный обмен, на работу сердца и т.п. это зависит от того какую
структур он возбуждает альфа1, альфа2 или бета1 и бета2 рецепторы.
Изопропилнорадреналин расширяет бронхи поэтому на базе этого медиатора были
синтезированы вещества расширяющие бронхи ( изадрин, солутан, сальбутамол).
Норадреналин находится в нервных окончаниях в виде 3-х фракций:
Стабильная фракция (депонированная)  - прочно связанная с АТФ.
Лабильная фракция, связанная с белком непрочно.
Свободная фракция.
Между фракциями существуют динамическое равновесие: при использовании одной
из них пополнение идет за счет двух других. Импульс идущий по симпатическим
нервных волокнам возбуждает затравочную порцию ацетилхолина, которая
приводит к повышению проницаемости клеточной мембраны, благодаря чему в
клетку устремляется ионы кальция. Ионы кальция являются модуляторами
адренергической передачи, а с другой стороны увеличение проницаемости
способствует выделению медиаторы в симпатическую щель, выделяется свободная
фракция, пополнение в нее идет за счет лабильной, а в нее из стабильной, а
в стабильную за счет синтеза норадреналина. Синтез продолжается 12 дней.
Часть выделенного медиатора вступает в связь с биохимическими структурами,
с тем чтобы импульс перешел на исполнительный орган, вторая часть
возвращается на пресинаптическую мембрану и депонируется там, третья
взаимодействует с ферментами - моноаминооксидазой и
катехолметилтрансферазой - это ферменты, ингибирующие медиатор, разрушающие
его . Часть медиатором через кровеносное русло попадает в печень где
происходит и разрушение с образованием сложных эфиров серной и глюкуроновой
кислот. И наконец еще одна часть медиатора разрушается с образованием
адренохрома и адренолитина.
  Адренорецепторы . Различают 2 типа адренорецепторов: альфа ( делятся на 1
и 2), и бета , которые также делятся на 1 и 2. Альфа1адренергические
системы воспринимают возбуждающие импульсы по  отношению к сосуду
наблюдается вазоконстрикция, бета2 адренергические рецепторы - тормозные (
при этом наблюдается расширение сосудов).
Локализация альфа1адренреактивных систем: периферические сосуды кожи,
слизистых, почек, скелетных мышц, органов брюшной полости, трабекулах
селезенки.
Альфа2тормозные рецепторы находятся на пресинаптических мембранах,
бета1адренорецепторы находятся в миокарде, при их возбуждении отмечается
усиление и учащение сердечной деятельности, повышается сердечный выброс,
возбудимости миокарда, но при этом увеличивается потребность миокарда в
кислороде. Бета-рецепторы локализованы в: сосудах жизненноважных органов:
мозга, сердца, скелетных мышц, в бронхах. Бета2адренорецепторы выполняют
тормозную функцию: бронхи расширяются, происходит угнетение сократительной
способности матки, ( поэтому бета-адреномиметики применяются в акушерской
практике как токолитики), при возбуждение бета-адренорецепторов наблюдается
усиление гликогенолиза и гликолиза.
ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЕЙСТВУЮЩИХ НА АДРЕНОРЕАКТИВНЫЕ СИСТЕМЫ.  Вещества
действующие на адренореактивные системы делятся на вещества возбуждающие
адренореактивные системы - адреномиметики и вещества антиадренергической
группы. Адреномиметики могут возбуждать [pic]1,2 и [pic] 1,2 рецепторы.
Различают адреномиметики прямого и непрямого типа действия.
К [pic]1-адреномиметикам прямого типа действия относятся - норадреналина
гидратартрат, мезатон, нафтизин, галазолин.
Препараты , стимулирующие [pic]2-адренорецепторы : клофелин.
препараты стимулирующие [pic] 1адренорецепторы : нонахлазин.
[pic] 2 адренорецепторы стимулируют сальбутамол, тербутамин.
 Препараты стимулирующие бета1 адренорецепторы стимулируют и
бета2адренорецепторы поэтому при их применении может быть учащение ритма
сердца и др. эффекты со стороны миокарда в качестве побочного действия.
  к препаратам непрямого действия относятся: эфедрин гидрохлорид, фенамин,
сиднофен.
  Антиадренергические средства делятся на 3 группы: средства , блокирующие
альфа-адренорецепторы, бета-адренорецепторы и вместе альфа и
бетаадренорецепторы.
АЛЬФА1АДРЕНОМИМЕТИКИ.  Типичным представителем этого ряд является
норадреналина гидротартрат. Подобно медиатору он оказывает прямое
возбуждающее действие на альфа1 адренорецепторы, что приводит к
вазоконстрикции и повышению давления. Однако при подкожной или
внутримышечной инъекции он вызывает сильнейшую вазоконстрикцию в мест
инъекции что приводит к некрозу, поэтому норадреналина гидротартрат вливают
в литре изотонического раствора ( в глюкозе) - допускается 0.1% или 0.2%
растворы. Таким образом норадреналин применяют для немедленного повышения
кровяного давления при значительном его снижении ( травматический шок,
отравления ганглиоблокаторами, сосудистой коллапсе и т.п.). К препаратам
этого ряда принадлежат мезатон, фетанол, они значительно хуже подвергаются
инактивации в организме , поэтому их можно применять и подкожно и
внутримышечно и внутривенно и даже в таблетках. Для местного применения
используются санорин, нафтизин которые сужая сосуды уменьшают отек
слизистой носа при ринитах.
АЛЬФА2АДРЕНОМИМЕТИКИ. Сюда относится клофелин. У этого препарата 2 мишени:
альфа2рецепторы сосудодвигательного центра,
окончания симпатических нервов.
Возбуждая альфа2адренорецепторы гипоталамуса уменьшается поток
сосудосуживающих импульсов , усиливается депрессорное влияние. Возбуждая
альфа2адренорецепторы на пресинаптических мембранах в нервных окончаниях
препарат тормозит выделение медиаторов, использование обоих этих эффектов
позволяет применять препарат не только для лечения гипертонической болезни
, но и для купирования кризов. Если препарат используется для купирования
криза, необходимо разбавить ампулу в 20 мл изотонического раствора так как
при передозировке ( если забыли разбавить) клофелин проявляет миметическое
действие. Препарат потенциирует действие снотворных , наркотиков, алкоголя.
БЕТААДРЕНОМИМЕТИКИ.  Наибольшую ценность среди бета-адреномиметиков
представляют вещества, которые действуют на уровне сосудов жизненноважных
органов, на уровне бронхов и на уровне матки. Типичным бронхолитиком
является изадрин, сюда же относятся сальбутамол , солутан, и др. Эти
препараты возбуждая бета2-адренорецепторы бронхов расширяют бронхи. Изадрин
применяют в виде таблеток для рассасывания и 0.5% раствор для ингаляций.
 Препараты возбуждающие и бета - и альфа-адренорецепторы. К альфа и бета
адренорецепторами относится адреналина гидрохлорид. Это неустойчивое
соединение , поэтому его действие выраженное, но кратковременное. При
внутривенной инъекции наблюдается повышение уровня кровяного давления ( в
физиологической концентрации адреналин возбуждает только бета1 и бета2
адренорецепторы). Наблюдается учащение работы сердца, расширение сосудов
мозга, сердца, почек , мышц , расширение бронхов, токолитическое действие
на матку и усиление гликолитических процессов. При увеличении концентрации
адреналин начинает действовать и на альфа-2 адренорецепторы, оказывая
вазоконстрикторное действие. При применении адреналина усиливается распад
гликогена, в крови повышается содержание сахара и молочной кислоты.
Адреналин снимает утомление скелетных мышц. Сосудосуживающий эффект
адреналина проявляется особенно при его местном действии на ткани.
Адреналин угнетает моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, но этот
эффект значительно слабее эффекта м-холинолитиков. Адреналин применяют при
бронхиальной астме - подкожная инъекция до 0.5 мл 0.1% растворе широко
применяет с этой целью, при гипогликемических состояниях ( передозировка
инсулином). При различных аллергических состояниях ( чтобы не было отека,
анафилактической шоке - адреналин является антагонистом гистамина),
применяется адреналин для остановки сердца  0.5-0.7 мл вливают в левый
желудочек) , для остановки поверхностного кровотечения, для уменьшения
токсичности и удлинения действия местных анестетиков ( в раствор новокаина
добавляют несколько капель адреналина, происходит спазм сосудов в месте
введения анестезии и новокаин дольше действует).

Непрямые адреномиметики. Механизм действия - под влиянием непрямых
адреномиметиков облегчается выброс медиатора связанного с белком, непрямые
адреномиметики тормозят возврат медиатора и пресинаптической мембране,
повышают чувствительность рецепторов к медиатору, ингибируют
моноаминооксидазу (МАО), разрушающую медиатор, оказывают прежде
возбуждающее действие на рецепторы. При использовании адреномиметиков
непрямого типа действия в синаптической мембране накапливается медиатор -
норадреналин, который проникает через гематоэнцефалический барьер  и
оказывает выраженное возбуждающее действие на сосудодвигательный центр.
Однако при частом применении препаратов этого ряда наблюдается снижение и
даже полное отсутствие эффекта в связи с опустошением пресинаптической
мембраны ( нет медиатора, нужно ждать 12 дней, пока не синтезируется еще
медиатор). Показания - гипотония, бронхиальная астма, коллапс,
аллергические риниты, отравления, сопровождающиеся понижением уровня АД.
Эфедрин вводят всеми путями. Сиднокарб, сиднофен обладают более выраженным
действие по сравнению с эфедрином на ЦНС. При этом наблюдается уменьшение
чувства утомления, улучшается   и повышается настроение, работоспособность
то есть это стимулятор, допинг для ЦНС. Однако у 15% испытуемых наблюдается
обратный эффект. При длительном применении препаратов они вызывают
тахифилаксию (истощение резервов).