Алкилирование енаминов, бета-дикетонов и енаминокетонов


                  Новосибирский Государственный Университет
                         Кафедра Органической Химии



                    Курсовая работа по органической химии
                     студента II курса ФЕН Купрова И.С.



Тема: Алкилирование енаминов, ?-дикетонов и  ?-енаминокетонов.
[pic]



                                                       Научный руководитель:
                                                    д.х.н. проф. Ткачев А.В.



                             Новосибирск, 2000.

                                          "The true worth of an experimenter


                                           consists in his pursuing not only

                                            what he seeks in his experiment,
                                             but also what he did not seek."


                                                              Claude Bernard


Введение.

     Классический подход к  формированию  связи  углерод-углерод  –  реакция
“нуклеофил  плюс  электрофил”  –   в   настоящее   время   принимает   самые
разнообразные формы и является одним из основных инструментов  синтетической
органической химии. В качестве нуклеофилов в этих реакциях  могут  выступать
разнообразные   соединения,   несущие    неподеленную    пару    электронов,
отрицательный заряд, либо активированную ароматическую  систему.  Во  многих
случаях нуклеофильность  тесно  соседствует  с  основностью  –  сродством  к
протону, которое может осложнять проведение нуклеофильных  реакций  за  счет
побочных процессов элиминирования.
      В  плане  легкости  образования  карбаниона  и  одновременно  высокого
отношения нуклеофильность/основность из синтетически значимых  нуклеофильных
групп наибольшего внимания заслуживает атом углерода, находящийся  на  конце
сопряженной системы, включающей в себя гетероатом (как правило, N  либо  O).
Нуклеофильные свойства в этом случае обусловлены наличием неподеленной  пары
электронов и/или  делокализованным отрицательным зарядом:
                         [pic]
Соединения,  содержащие  подобные  группировки   широко   используются   как
нуклеофилы  в   реакциях   алкилирования.   В   этих   структурах,   однако,
присутствуют два сравнимых по нуклеофильности центра – аллильный  углерод  и
гетероатом, и большинство реакций в той или  иной  мере  проходит  по  обоим
этим положениям.
     Введение в состав молекулы  одновременно  двух  групп,  стабилизирующих
отрицательный заряд,  существенно  изменяет  ее  поведение  в  нуклеофильных
реакциях, в  частности,  после  подбора  температуры  и  кислотности  среды,
оказывается возможным проведение селективного С-алкилирования. Интересным  и
синтетически значимым примером подобных  соединений  являются  моноимины  ?-
дикетонов,  обычно  существующие   в   термодинамически   более   стабильной
енаминной форме:
                          [pic]
     В настоящей работе сделан обзор  литературных  данных  по  реакциям  С-
алкилирования   упомянутых   групп   соединений   и   исследована    реакция
бензилирования  (3-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетона
– енаминокетона, получаемого из природных терпеноидов.



Енамины, кетоны, ?-дикетоны.

     Синтезу и общим свойствам енаминов посвящена монография Дайка [1].  Как
правило,  енамины  получаются  взаимодействием  карбонильных  соединений   с
вторичными аминами (при  получении  с  целью  последующего  алкилирования  –
обычно  циклическими).  В  водных  средах   они  гидролизуются,  регенерируя
исходные карбонильные соединения [2]:
                       [pic]

      Скорости  образования  енаминов  для  различных  вторичных  аминов   в
большинстве случаев образуют следующий ряд:
                                   [pic]

     Условия протекания  реакций  алкилирования  качественно  одинаковы  для
всех рассматриваемых групп  –  щелочная  среда  или  условия  способствующие
депротонированию ?-углерода. Амминный атом водорода енаминов, также как  H?-
С, в некоторой степени обладает кислотными свойствами,  и  в  сильнощелочной
среде реакция  по  гетероатому  может  конкурировать  с  основной.  Особенно
выделяются вторичные енамины,  которые  после  N-депротонирования  выступают
как весьма активные N-нуклеофилы:
                                [pic]
При  их  обработке  электрофилом  образуется  от  10  до  70%  N-замещенного
продукта и многие авторы рассматривают C-алкилирование этих соединений  лишь
как  побочную  реакцию  [3].  В  целом,  “семейство”  побочных  реакций  для
процессов нуклеофильного замещения довольно  обширно,  основные  могут  быть
сведены в приведенную ниже схему (на примере енолятов) [4]:



[pic]
     Авторы [4] приводят следующие условия как  необходимые  для  протекания
реакции алкилирования по требуемому направлению:

1. Скорость образования нуклеофильной частицы  должна быть выше скорости  ее
   конденсации с исходным веществом.
2. Селективное протекание реакции по атому углерода.
3. Скорость реакции взаимодействия  нуклеофил-электрофил  должна  быть  выше
   скорости реакции переноса протона.
4.   Реакция   нуклеофил-электрофил   должна    протекать    быстрее,    чем
   взаимодействие нуклеофила с продуктом реакции.

      Из  трех  упомянутых  в  заголовке   типов   алкилируемых   соединений
безусловно лучшим или более удобным нельзя  назвать  ни  один.  Преимущества
каждого описаны ниже:

|Енамин           |Не требует высокоосновных/кислотных сред для  |
|                 |образования или реакции.                      |
|Енолят (лития)   |Легко и быстро генерируется, реагирует с      |
|                 |предсказуемой региоселективностью.            |
|Анион иминия     |Исключительно низка скорость протонного       |
|                 |переноса, предсказуемая региоселективность.   |

      Две  основные   проблемы,   возникающие   в   реакциях   алкилирования
енаминов –  полизамещение  и  реакции  по  атому  азота,  наиболее  наглядно
проявляют   себя   в   случае     алкилирования    алкилгалогенидами.    Это
проиллюстрировано  результатами  настоящей  работы  и  данными  авторов  [4]
(метилирование), опубликовавших системные исследования по этой тематике:



                     [pic]

Вторая строчка таблицы несколько “лучше” – за счет  наличия  двух  метильных
групп  реакция   протекает   более   или   менее   однозначно.   Стерические
затруднения,  характерные  для   более   сложных   кетонов,   снижают   долю
полиалкилированых продуктов, хотя и увеличивают время  реакции  [4].  Те  же
пространственные   факторы   во   многих   кетонах    ограничивают    список
потенциальных алкилирующих агентов следующими:
              [pic]
Даже  с  этими  соединениями  алкилирование  кетонов  через  еноляты   лития
обеспечит высокий выход лишь для кетонов, устойчивых в сильноосновной  среде
(необходимой  для  генерирования  енолятов).  В   случае   ?-дикетонов   для
депротонирования требуется менее основная среда. В  работе  [5]  исследовано
влияние  пространственного  строения  бокового  алкильного  заместителя   на
скорость и региоселективность реакций алкилирования ?-дикетонов:

[pic]
      В  противоположность  алкилированию  галогенидами,  присоединение   по
Михаэлю активированных алкенов проходит с высокой  специфичностью  по  атому
углерода. Реакция по гетероатому в данном  случае  оказывается  обратимой  и
сдвиг  к  термодинамически  более   стабильному   продукту   С-алкилирования
приводит к хорошим выходам  соответствующих алкилпроизводных:



         [pic]

     В отличие от кето-енольной таутомерии, факторы, контролирующие  енамин-
иминные превращения, изучены  мало.  Известно,  что  стабильность  енаминных
форм выше для третичных  и ниже для первичных ненасыщенных аминов,  но  даже
первичные и вторичные енамины могут  быть  стабилизированы  введением  в  ?-
положение соответствующего заместителя (в  работе  [6]  –  COOH).   Показано
также, что полярные растворители сдвигают равновесие в  сторону  образования
енаминов.   Данные   теоретических   расчетов,   в   то   же   время,   дают
противоположный результат [6]. Для  некоторых  катион-радикалов  енаминов  и
иминов и соответствующих нейтральных молекул  измерены  теплоты  образования
[7].
      Енамин-иминная  таутомерия  может  обуславливать  быструю  рацемизацию
некоторых  веществ  в  протонных  растворителях,   препятствуя   тем   самым
разделению  энантиомеров  соединений,  содержащих   в   углеродном   скелете
группировку
                                              [pic]
     Авторы [8] наблюдали  рацемизацию  (S)-тетрагидрозолина,  обусловленную
таутомерными переходами:

[pic]

Исследование кинетики реакции рацемизации показало,  что  содержащие  протон
асимметрические центры по соседству с иминной группой “долго не живут”.
        Реакции    ароматических     енаминов     могут     катализироваться
тетрагалогенидами  Ti, Zr, Hf [9]. В качестве  любопытного  примера  реакции
алкилирования  енамина  можно   привести   осуществленную   совсем   недавно
межлигандную конденсацию [10]:



                  [pic]

?-енаминокетоны.

     Один  из  наиболее  удобных  синтетических  методов  получения  сложных
енаминонов, в том числе оптически активных  –  синтез  на  основе  природных
терпеноидов – лимонена, 3-карена и ?-кадинола.  Эти  соединения,  интересные
сами по себе (отмечена  их  биологическая  активность),  являются  ключевыми
промежуточными продуктами в  асимметрическом  синтезе  [11].  Енаминокетоны,
полученные из  этих  терпенов,  используются  как  хиральные  основания  для
разделения энантиомеров оптически активных кислот [12].
     Енаминная система  в  щелочных  средах  может  быть  депротонирована  и
продукт введен в реакцию с алкилирующими агентами.
                   [pic]



До последнего  времени  считалось,  что  преобладающими  продуктами  реакций
алкилирования енаминокетонов являются N-замещенные производные [13].  Данные
последующих  исследований  показывают,  что   алкилирование   некоторых   ?-
енаминокетонных систем в условиях межфазного переноса может быть  селективно
проведено и по атому углерода [14]:
[pic]
Приведенная последовательность превращений характерна,  однако,  только  для
алкилирования стерически нагруженными алкилгалогенидами.  При  использовании
в качестве галогенида йодистого метила образуются  все  продукты  вплоть  до
пентазамещенного. Исходя из данных настоящей  работы,  можно  отметить,  что
направление алкилирования  приведенных  на  рисунке  соединений  существенно
зависит также от  температуры  реакции:  при  35(С  преобладает  продукт  С-
алкилирования, при более низких температурах из смеси  удается  выделить  N-
алкилзамещенный продукт, доля С-замещения при этом невелика.
    В работе [13] исследовано алкилирование  3-амино-5,5-диалкилциклогекс-2-
ен-1-она для различных алкильных заместителей и  проведен  анализ  факторов,
необходимых для селективного  направления  алкилирования  по  тем  или  иным
положениям изученного енаминона:
[pic]Зависимость хода реакции алкилирования аналогичного  [13]  циклического
енаминокетона от природы боковых радикалов изучена авторами [3]:
              [pic]
      Среди  известных  реакций  енаминонов   внимания   также   заслуживает
описанная в [15] реакция фотоарилирования:
                  [pic]
Авторы   утверждают,   что   облучение   енаминонов    светом    с    длиной
волны < 300 нм “can result in  the  formation  of  a  variety  of  products…
…photoreductions predominate”.

     Из приведенных литературных данных можно сделать  выводы  об  условиях,
необходимых  для  получения  высоких  выходов  С-алкилированных  производных
енаминов, (-дикетонов и енаминонов:

1.  Необходим  подбор  основности  среды.  В   низкоосновных   средах   мала
   концентрация активного аниона и реакция  протекает  медленно,  в  слишком
   высокоосновной  среде   происходит   депротонирование   атома   азота   и
   преобладающим становится продукт N-алкилирования.

2. Упомянутые выше требования  к  кинетике  процесса  алкилирования   должны
   быть удовлетворены в максимальной степени.

3.  С-алкилированный  продукт,  получающийся  при  повышенных  температурах,
   является   следствием   термодинамического   контроля   реакции   реакции
   алкилирования, при снижении температуры реакции возрастает доля продуктов
   кинетического контроля -- N-  и O-алкилированных продуктов.

4.  Асимметрическая  индукция  от  имеющихся  структурных  фрагментов  может
   обеспечивать отмеченное  многими  авторами  стереоселективное  протекание
   реакции алкилирования [2, 3, 5, 11, 12, 14].

     В целом можно отметить, что несмотря на широкую  известность  описанных
соединений, реакции алкилирования с их участием изучены пока недостаточно.
                                             [pic]


Экспериментальная часть.



Синтез (3-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетона II:
  [pic]
     К 350 мл спиртового раствора KOH при перемешивании в  течение  10  мин.
добавили  100  г  кетонитрила  I.  Смесь  нагрели  и  кипятили  с   обратным
холодильником 15 мин., охладили  и  разбавили  водой  в  три  раза.  Провели
экстракцию смеси метилтретбутиловым эфиром (300, 300, 150 мл), эфирную  фазу
экстрагировали  1М  HCl  (900,  500,  300  мл).  Полученный  водный  раствор
нейтрализовали 30% аммиаком и экстрагировали  tBuOMe  (200,  200,  100  мл).
Эфирный раствор высушили MgSO4 безв и отогнали растворитель. Выход 79%.

Синтез  (3-амино-2-бензил-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ил)метилкетона
III:
  [pic]
     5 г енаминокетона II растворили в 30 мл бензола, в раствор добавили 15
мл 40%  водного раствора NaOH и 0.5  г  Bu4N+NO-3,  перемешивали  несколько
минут и постепенно (3 мин.) добавили  10 мл бензилхлорида. Смесь интенсивно
перемешивали 1.5 часа при  35-40?С.  Водную  фазу  отбросили,  органическую
экстрагировали 1М H2SO4 (15, 15, 15 мл). Экстракт  нейтрализовали  избытком
30% аммиака и экстрагировали  метилтретбутиловым  эфиром.  Эфирный  раствор
высушили MgSO4 безв и отогнали растворитель. Выход 44%.

Синтез 1-(3-амино-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)этанола:
                [pic]
     4 г алкилированого енаминокетона III растворили в  40  мл  этанола.  В
раствор всыпали 0.6 г NaBH4 и  перемешивали  при  комнатной  температуре  в
течение 4 ч. Реакционную смесь разбавили  водой  и  экстрагировали  эфиром.
Эфирную фазу промыли водой для удаления спирта и вылили в водный раствор  4
г Cu(OAc)2·2H2O. Голубые кристаллы отфильтровали и высушили на воздухе.
     Продукты исследовали методами хроматомасс-спектрометрии, ИК и  ЯМР  13C
и 1H. ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker DPX-500 (НИОХ СО  РАН)  в
смеси CCl4/CDCl3; химсдвиги отсчитывали: в протонных спектрах –  от  сигнала
остаточных протонов CDCl3 (7.250 м.д.), в спектрах 13С –  от  сигнала  атома
углерода  CCl4  (96.10  м.д.).  ИК   спектры   записывали   на   однолучевом
спектрометре Bruker Vector 22 (256 усреднений с вычетом фона).  Хроматомасс-
спектрометрический анализ выполнен сотрудниками НИОХ.
      Бензилхлорид   и  все  растворители  использовали   свежеперегнанными.
Точность  отсчета  температуры  ±2°С,  времени  –   ±2   мин.   Тонкослойная
хроматография  выполнена  на  пластинках  “Silufol”®  (SiO2  на  алюминиевой
фольге).


Результаты и их обсуждение.

     Из описанных выше реакций  С-алкилирования  наилучшим  образом  изучены
реакции алкилирования (-дикетонов и енаминов.  По  енаминокетонам,  несмотря
на их широкое применение в синтезе, данных значительно меньше.  Практическая
потребность  в  проведении  алкилирования  и  обнаруженная   неоднозначность
протекания  этой  реакции  потребовали  ее  более  детального  изучения   на
конкретных  соединениях.  В  качестве  алкилирующего  реагента  был   избран
бензилхлорид, в  условиях  реакции  не  дающий  продуктов  полиалкилирования
(метилирование в тех же условиях может быть четырех-пятикратным [14]).
     Схема проведенных превращений такова:

[pic]

     Кетонитрил I (исходное соединение,  чистота  ~90%  (ГЖХ),  предоставлен
ЛТС НИОХ  СО  РАН)  является  производным  природного  терпена  –  3-карена,
выделяемого из соснового скипидара:

                        [pic]

     Результирующее соединение IV используется  далее  в  синтезе  оптически
активных комплексных соединений, используемых в асимметрическом катализе.
     Кетонитрил I представляет собой вязкую темную жидкость,  растворимую  в
органических растворителях и нерастворимую  в  воде.  Реакция  (а)  проходит
гладко и с высоким выходом (~80%) дает продукт конденсации  –  (3-амино-6,6-
диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетон II.
     Отдельного рассмотрения заслуживает процесс  бензилирования  соединения
II. Эта реакция при комнатной температуре протекает крайне  неоднозначно,  с
выходом целевого продукта менее 10% и  образованием  трудноразделимой  смеси
изомерных продуктов  и  продуктов  полиалкилирования.  Схема  превращений  и
идентифицированные продукты представлены на следующем рисунке:
[pic]

      Показанные на схеме  процессы  обладают  повторяемостью  –  по  данным
тонкослойной хроматографии в продуктах нескольких проведенных реакций  набор
компонентов  один  и  тот  же.  Выходы  выделенных  веществ  тоже   примерно
одинаковы. Спектры ядерного магнитного резонанса  N-алкилированого  продукта
имеются в Приложениях. Его выход составляет 10%, но (!) – зимой.  В  тех  же
реакциях, осуществленных  летом,  продукт  N-алкилирования  зафиксирован  не
был.
      Предположение  о  связи  направления  алкилирования   с   температурой
реакционной   смеси   (а   в   методике   указана   комнатная   температура)
подтвердилось – проведение реакции при 35єС дало в  качестве  преобладающего
продукта (с выходом ~60%) целевой С-замещенный  енаминокетон,  алкилирование
прошло так, как описано в  “летней” методике. Попытки дальнейшего  повышения
температуры пока не предпринимались.
          Полученный      (3-амино-2-бензил-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-
ил)метилкетон III был введен в реакцию  с  избытком  боргидрида  натрия  для
восстановлния карбонильной группы в спиртовую.
     Точный состав и строение комплекса IV неизвестны  –  парамагнитный  ион
меди II препятствует получению спектров ЯМР, по данным  ИК-спектра  что-либо
определенное  сказать  затруднительно.   Сводка   полученных   характеристик
соединений дана ниже:
     [pic]

     Результаты проделанной работы можно суммировать следующим образом:

 -  синтезированы  и  охарактеризованы   спектрально   и   хроматографически
   некоторые производные природного терпена 3-карена.

 - обнаружена значительная зависимость хода реакции бензилирования (3-амино-
   6,6-диметилбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-ил)метилкетона    от     температуры
   реакционной смеси. Установлено, что оптимальный выход  С-бензилированного
   производного достигается при t?35?C.

 - установлен тот факт, что  “комнатная”  температура  –  весьма  ненадежная
   характеристика методики синтеза.

                                             [pic]


Литература.


 1. S. Dyke  //  Chemistry  of  enamines.  //  Cambridge  University  Press,
    Cambridge, 1973.
 2. A. Cook (ed) // Enamines: synthesis, structure and reactions. // Marcell
    Decker, New York, 1969.
 3. I. Chaaban, J. Greenhill, M. Ramli // Reactions between  enaminones  and
    enones. Part 2. C versus N-alkylation with  cyclohex-2-enone.  Structure
    confirmation by reduction of a dienaminone derivative  of  a  dehydrated
    dimedone dimer. // J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1981, 1, 3120-3124.
 4. J. Whitesell, M. Whitesell // Alkylation of ketones  and  aldehydes  via
    their nitrogen derivatives. // Synthesis, 1983, 7, 517-536.
 5. A. Zanina, S. Shergina, I. Sokolov,  M.  Shvartsberg  //  Alkylation  of
    sterically hindered 1,3-diketones under  phase-transfer  conditions.  //
    Russ. Chem. Bl., 1996, 45, 2389-2392 // Izv. Akad. Nauk Ser. Khim. 1996,
    10, 2518-2521.
 6. S. Lu, A. Lewin // Enamine-imine tautomerism in ?,?-unsaturated  ?-amino
    acids. // Tetrahedron, 1998, 54, 15097-15014.
 7. J. Henriksen, S. Hammerum // Heats of formation  of  imine  and  enamine
    radical cations and the corresponding neutral molecules // Int. J.  Mass
    Spect, 1998 179/180, 301-308.
 8.  S.  Caccamese,  G  Principato  //  Resolution  of  the  enantiomers  of
    tetrahydrozoline by chiral HPLC. The racemization of the enantiomers via
    an imine-enamine tautomerism. // Tetrahedron: Asymmetry, 1998, 9,  2939-
    2945.
 9. M. Shimizu, A. Morita, T. Kaga // Double nucleophilic addition  to  ?,?-
    unsaturated aldimines induced by titanium tetrahalides.  //  Tetrahedron
    Lett., 1999, 40, 8401-8405.
10. S.  Knьppel,  R.  Frцlich,  G.  Erker  //  Formation  of  functionalized
    [3]ferrocenophane derivatives by an enamine condensation reaction.//  J.
    Organomet. Chem., 2000, 595, 308-312.
11. A. Tkachev, A. Rukavishnikov // Enaminones of  the  2-acetylcyclopent-1-
    en-1-ylamine type derived from the terpenic compounds limonene, 3-carene
    and ?-cadinol. // Mendeleev Commun., 1992, 1, 161-162.
12. S. Popov, A. Tkachev // New chiral agents for resolution of racemic cis-
    permethric and cis-Z-cyhalothric acids. // Tetrahedron: Asymmetry, 1995,
    6, 4, 1013-1018.
13. J. Greenhill, A. Moten // N-Alkylation of  enaminones.  //  Tetrahedron,
    1983, 39, 3405-3408.
14. A. Tkachev, S. Popov // Alkylation  of  enaminoketone  with  a  modified
    carane skeleton. Formation of stable ?-diketone monoimines. // Russ.  J.
    Org. Chem., 1997, 33, 5, 601-606.
15. T. Tiner-Harding, P. Mariano //  Intramolecular  photoarylations  of  N-
    (haloaryl)ethyl-?-enaminones. // J. Org. Chem., 1982, 47, 482-485.
16. P. Bugler,  I.  Cottrell,  C.  Cowden,  A.  Davies,  U.  Dolling  //  An
    investigation into  the  alkylation  of  1,2,4-triazole  //  Tetrahedron
    Lett., 2000, 41, 1297-1301.


Приложение 1.
Данные и аннотации некоторых статей (Belstein Abstracts).

  Alkylation of Enaminoketone with a Modified Carane Skeleton. Formation of
                        Stable (-Diketone Monoimines
                         A. V. Tkachev; S. A. Popov

 Source details:               Russ.J.Org.Chem. 1997, 33 : 5 601-606.
 Document type:              Journal
 CODEN:                         RJOCEQ
 Language:                      EN
 CNR:                            6090629
 Original Source:            Zh.Org.Khim. 1997, 33 : 5 660-665.
 CODEN:                        ZORKAE
 Language:                      RU
 Abstract
   Alkylation   of   a   bicyclic   enaminoketone,   1-((1R,5R)-3-amino-6,6-
dimethylbicyclo[3.1.0]hex-2-en-2-yl))ethanone, with  highly  reactive  alkyl
halides (methyl iodide, benzyl halides, and allyl halides)  in  a  two-phase
system benzene-40% aqueous NaOH in the  presence  of  benzyltriethylammonium
chloride (BTEA) as phase-transfer catalyst results in formation of stable (-
diketone monoimines, derivatives  of  the  series  of  1-((1R,5R)-2-alkyl-3-
imino-6,6-dimethylbicyclo[3.1.0]hex-2-yl)ethanone, in 53-81% yields.

    Alkylation of sterically hindered 1,3-diketones under phase-transfer
                                 conditions

       A. S. Zanina; S. I. Shergina; I. E. Sokolov; M. S. Shvartsberg

 Source details:                Russ.Chem.Bl. 1996, 45 : 10 2389-2392.
 Document type:              Journal
 CODEN:                       RCBUEY
 Language:                     EN
 CNR:                             6056087
 Original Source:             Izv.Akad.Nauk Ser.Khim. 1996, 10 2518-2521.
 CODEN:                       IASKEA
 Language:                     RU
 Abstract
 Sterically hindered 1,3-diketones  react  selectively  with  propargyl  and
allyl bromides under conditions of  phase  transfer  catalysis  to  give  C-
alkylated products, whereas reactions with butyl and benzyl chlorides  yield
mixtures of C- and O-isomers.An increase in the  size  of  the  substituents
present in the initial  1,3-diketone  hampers  introduction  of  the  second
propargyl group.The propargyl-substituted 1,3-diketones undergo  cyclization
under the alkylation conditions to give substituted furans.

  Sequence of alkylation of cyclohexane-1,3-dione. Alternative synthesis of
                              (+/-)-angustione
                    A. A. Zenyuk; L. G. Lis; L. I. Ukhova

 Source details:               Chem.Nat.Compd.(Engl.Transl.) 1991,  27  :  4
400-403.
 Document type:              Journal
 CODEN:                        CHNCA8
 Language:                      EN
 CNR:                             5645800
 Original Source:            Khim.Prir.Soedin. 1991, 4 460-463.
 CODEN:                        KPSUAR
 Language:                     RU
 Abstract
 A method is proposed for introducing one, two, or three alkyl  substituents
into positions 4 and 6 of the cyclohexane-1,3-dione molecule  by  successive
alkylation under the action of strong  bases.  (+/-)-Angustione  (a  natural
-diketone) has been synthesized.


        A Tandem Amino-Cope Rearrangement/Enamine Alkylation Reaction


        Steven M. Allin; Martin A. C. Button; Stephen J. Shuttleworth


 Source details:              Syn.Lett. 1997, 6 725-727.
 Document type:             Journal
 CODEN:                        SYNLES
 Language:                     EN
 CNR:                              6086563

 Abstract

 Thermally  induced  (3,3)-sigmatropic  rearrangement  of  3-amino-1,5-diene
substrates occurs to give the corresponding enamine products in  high  yield
and  with  excellent  trans:cis  enamine  selectivity.The  enamine  produced
during  the  amino-Cope  rearrangement  has   been   directly   derivatized,
representing the first report of a tandem  amino-Cope  rearrangement/enamine
alkylation reaction.The  potential  of  this  novel  synthetic  strategy  is
outlined.



                         N-alkylation of enaminones

                     John V. Greenhill; Ashraf M. Moten

 Source details:              Tetrahedron 1983, 39 : 20 3405-3408.
 Document type:             Journal
 CODEN:                        TETRAB
 Language:                     EN
 CNR:                             5609239
 Abstract
 The base catalyzed N-alkylation  of  a  series  of  primary  and  secondary
enaminones has been examined in detail.The enaminone anion was found  to  be
a weak nucleophile.Best results were obtained in tetrahydrofuran or  dioxane
with sodium hydride and an alkyl iodide.
     Alkylation of Ketones and Aldehydes via their Nitrogen Derivatives

                  James K. Whitesell; Marilyn A. Whitesell


 Source details:              Synthesis 1983, 7 517-536.
 Document type:             Journal
 CODEN:                     SYNTBF
 Language:                   EN
 CNR:                           5572282

 Abstract

 In this review, methods for the alkylation of  the  aldehydes  and  ketones
via formation of nitrogen derivatives such as  enamines,  metallated  imines
(imine  anions),  metallated   N,N-dialkylhydrazones   (N,N-dialkylhydrazone
anions),  dimetallated  oximes   (oxime   dianions),   and   metallated   O-
methyloximes (O-methyloxime anions) are  described.Scope,  limitations,  and
advantages or disadvantages of the methods  over  comparative  reactions  of
enolates are also mentioned.



      Intramolecular Photoarylations of N-(Haloaryl)ethyl ?-Enaminones


                   Tammy Tiner-Harding; Patrick S. Mariano


 Source details:               J.Org.Chem. 1982, 47 : 3 482-485.
 Document type:             Journal
 CODEN:                         JOCEAH
 Language:                      EN
 CNR:                              5570323

 Abstract

  The  photochemistry  of   several   N-(haloaryl)ethyl   ?-enaminones   was
investigated in order  to  develop  methods  for  preparation  of  tricyclic
enaminone systems.The efficiencies of intramolecular photoarylations of  the
haloaryl  systems  were  found  to  be  dependent  upon  the  wavelength  of
irradiation.Accordingly, irradiations of the haloaryl ?-enaminones  9a,c,d,f
with Pyrex-filtered light leads to formation of the reduced  N-cyclized  and
C-cyclized products 9b or 9e, 8a or 8b, and 10a or  10b,  respectively.  The
major products in these processes are  the  reduced  materials.In  contrast,
irradiations of the bromoaryl enaminones 9c or 9f with Vycor-filtered  light
results in high yielding conversions to the C-cyclized tricyclic  enaminones
10a and 10b in  synthetically  useful  yields  ranging  from  50%  to  85%.A
discussion of reasons for these wavelength dependencies is  given  in  terms
of excited-state discrimination  in  these  bichromophoric  systems.Possible
reaction mechanisms are considered.The origin of another major product,  11,
generated  by  irradiation  of  9f  with  Vycor-filtered  light,   is   also
discussed.


            Regioselective control of N-aryl enaminone alkylation


     Denise Dugat; Daniel Gardette; Jean-Claude Gramain; Bertrand Perrin


 Source details:              Bull.Soc.Chim.Fr. 1994, 131 : 1 66-70.
 Document type:             Journal
 CODEN:                        BSCFAS
 Language:                    EN
 CNR:                            5851695
 Abstract
  The  regioselectivity  of  the  C-alkylation   of   unsubstituted   N-aryl
enaminones prepared from cyclohexane-1,3-dione  may  be  controlled  by  the
nature  of  the  base  used.Our  results  indicate  that  monoalkylation  is
completely regioselective; lithium diisopropylamide  leads  to  ?’-alkylated
compounds  while  lithium   bis(trimethylsilyl)amide   affords   ?-alkylated
products.In contrast, alkylation of ?’- or  ?-substituted  compounds  always
occurs in the ?’-position regardless of the base.


     Regiospecificity and Regioselectivity of the Alkylation, Acylation,
          Sulfenylation and Sulfonylation of Pyrrolidine Enaminones

  Thomas Burgemeister; Gerd Dannhardt; Ernst Eibler; Brigitte Paulus; Klaus
                                   Ziereis


 Source details:               Arch.Pharm.(Weinheim Ger.) 1988, 321  :  345-
348.
 Document type:             Journal
 CODEN:                         ARPMAS
 Language:                       GE
 CNR:                              5807249

 Abstract

 Different methods to modify a pyrrolidine  enaminone  regiospecifically  or
regioselectively at the  N-  and  C-atom,  respectively,  are  described.All
compounds have been isolated and characterized, in case  of  the  alkylation
reactions the ratio of regioisomers is determined  by  HPLC.NOE  experiments
are performed in order to prove the configuration of some adducts.


 Reactivity of N-substituted enaminones with unsaturated carbonyl compounds
   Esther Caballero; Blanca Madrigal; Manuel Medarde; Pilar Puebla; Zoila
                               Honores; et al.

 Source details:               Ach.Mod.Chem. 1998, 135 : 4 457-474.
 Document type:             Journal
 CODEN:                        ACMCEI
 Language:                    EN
 CNR:                            6101721
 Abstract
 The reactivity  of  enaminones  of  2-aminoethanol  and  2-aminoethanothiol
towards polyelectrophilic reagents has been studied.A brief overview of  our
previous results with this enaminones, which  allowed  us  to  describe  new
synthesis of fused heterocycles, is included. In the present work, only  the
formation of C-C bond is a  common  feature  of  the  reaction,  to  produce
derivatives or  simple  heterocycles.Although  no  fused  heterocycles  were
obtained, the reaction products have complex  functionalization  which  will
allow further cyclization to such a class of polyfused systems.


 Reactions between Enaminones and Enones. Part 2. C versus N-Alkylation with
   Cyclohex-2-enone. Structure Confirmation by Reduction of a Dienaminone
                   Derivative of Dehydrated Dimedone Dimer

              Ibrahim Chaaban; John V. Greenhill; Mohamed Ramli


 Source details:             J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1981, 3120-3124.
 Document type:            Journal
 CODEN:                     JCPRB4
 Language:                    EN
 CNR:                            5625982
 Abstract
  Primary  and  secondary  enaminones  derived  from  cyclohexane-1,3-dione,
dimedone, and acetylacetone react with cyclohexenone to give exclusively  C-
alkylated derivatives.In every case the products form  carbinolamines  which
exist  as  1-hydroxy-2-azacyclo[3.3.1]nonenes.This  was  confirmed  in  some
examples by formation of an extra ring between nitrogen and oxygen.A  series
of dienaminones were  prepared  from  2-(5,5-dimethyl-3-oxocyclohex-1-enyl)-
5,5-dimethylcyclohexane-1,3-dione and one of these was reduced  to  give  an
azanonene identical with that from C-alkylation.