Биохимия простагландины


                                 . Введение.

   Термин  «Простогландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что  в
сперме  человека  и  экстрактах  из  семенных  пузырьков  барана  содержатся
вещества,  оказывающие  выраженное  вазопрессорное  действие  и   вызывающие
сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У.  Эйлера  о  том,
что эти  вещества  являются  специфическим  секретом  предстательной  железы
(Prostata)в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как  теперь  установлено,
они обнаружены во всех  органах  и  тканях,  тем  не  менее  этот  термин  в
литературе сохранился (синоним- простогландины).
   В последнее время простогландины и родственные им  биологически  активные
соединения  (лейкотриены,   простациклины,   тромбоксаны)   были   предметом
пристального внимания  исследователей.  Объясняется  это  тем,  что,  помимо
широкого распространения в тканях, они оказывают  сильное  фармакологическое
действие  на  множество   физиологических   функций   организма,   регулируя
гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры,  секреторную
функцию желудка, жировой, простогландины, вероятно, не являются  «истинными»
гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие,  что
но модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов,  по-
видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.
   В последнее время были  подтверждены  представления  С.  Бергстрёма,  что
предшественником  всех  простагландинов  являются  полиненасыщенные   жирные
кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её  производных,  дигомо-Y-
линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся  в  организме
из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после  освобождения
из   фосфоглицеридов   (фосфолипидов)   биомембран,   в    зависимости    от
ферментативного   пути   превращения,   даёт   начало   простагландинам    и
лейкотриенам по схеме:

                               Фосфоглицериды
                                   Н2О                   Фосфолипаза
                            Арахидоновая кислота

Простаноиды
      Лейкотриены
1) Простагландины
1) ЛТ  А
2)Простациклины
2)ЛТ  В
3)Тромбоксаны (ТX)
3)ЛТ  С

              4)ЛТ  D


                           Циклооксигеназный путь


Первый  путь  получил  наименование  циклооксигеназного   пути   превращения
арахидоновой  кислоты,  поскольку  первые  стадии  синтеза   простагландинов
катализируется циклооксигеназой, точнее простагландин-  синтазой.  Известные
к настоящему времени данные о биосинтезе основных  простаноидов  обобщены  в
след. схеме:

                                                    соон



                            Арахидоновая кислота


        Аспирин
Простагландин-синтаза

Индометацин                    2 О2



                                                                 соон



                              соон
О    ОН
                       Простагландина эндоперекиси PG2   Н2

                       О                                                соон
                        О

                                        О    R1       НО    R1            НО
R1
Тромбоксан А2


                    ОН              ОН

                          Простациклин (PGI2)
                                      НО   R2         О      R2           НО
R2
                                                           15-Кетометаболиты

                                                                        cоон
                       ОН         О

                                                    соон
        ОН
Тромбоксан В2
(Тx                                                                      В2)
           ОН         О

                         6,15- Дикетопростагландин F1а


(Циклооксигеназный  путь  превращения  арахидоновой  кислоты  R1-R2-боковые
цепи, идентичные для всех трёх простагландинов).

   Видно что центральным химическим процессом биосинтеза является включения
молекулярного кислорода (двух молекул) в  структуру  арахидоновой  кислоты,
осуществляемое  специфическими  оксигеназами,  которые,  помимо  окисления,
катализируют  и   циклизацию   с   образованием   промежуточных   продуктов
простагландин-эндоперекисей PG H2, обозначаемых PGG2   и   PGH2;  последние
под   действием     простагландин-изомераз   превращаются    в    первичные
простагландины  и  тромбоксаны  синтезируются  из  указанных  промежуточных
продуктов при участии отличных от изомераз ферментов.

                         . Первичные простогландины.

   Первичные простагландины синтезируются во всех  клетках (за  исключением
эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно- кишечного тракта,
репродуктивной  и  респираторной  тканей,  а  также   сосудов,   модулируют
активность  других гормонов, автономно регулируют  нервное   возбуждение  ,
процессы воспаления(медиаторы), скорость почечного кровотока;
действие их опосредовано через  цАМФ и  цГМФ.
   Тромбоксан А синтезируется преимущественно  в  ткани  мозга,  селезёнки,
легких, почек,  а  также  в  тромбоцитах  и  воспалительной  гранулеме;  он
вызывает агрегацию тромбоцитов, способствуя, тем  самым,  тромбообразованию
и, кроме того, оказывает самое мощное сосудосуживающее действие среди  всех
простагландинов.
   Простациклин (PGI2) преимущественно синтезируется в  эндотелии  сосудов,
сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он  расслабляет,
в противоположность тромбоксану, гладкую  мускулатуру  сосудов  и  вызывает
дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.
   Следует отметить особое значение соотношения тромбоксаны: простациклины,
в частности ТхА2: PGI2 для физиологического статуса  организма.  Оказалось,
что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к  смещению
баланса в сторону  агрегации;  у  больных,  страдающих  уремией,  напротив,
наблюдается дезагрегация тромбоцитов.
Выдвинуто предположение о важности соотношения ТхА  :  PGI2  для  регуляции
функции тромбоцитов  in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза и т.д.
Начальной  стадией  катаболизма  “Классических”  простагландинов   является
стереоспецифическое окисление ОН- группы  у  15-  го  углеродного  атома  с
образованием соответствующего 15- кетопроизводного. Фермент, катализирующий
эту  реакцию,  15-  оксипростагландиндегидрогеназа   открыт  в  цитоплазме,
требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo  или  путём
химического   расщепления   до   тромбоксана   В2   или   путём   окисления
дегидрогеназой  или  редуктазой.  Аналогично  PGI2   (простациклин)  быстро
распадается  до  6-  кето-PGF1а   in  vitro  ,  а  in  vivo  инактивируется
окислением 15- оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15- дикето-
PGF1а.

                           . Липооксигеназный путь

Второй путь превращения арахидоновой кислоты-  липооксигеназный  путь-  даёт
начало  синтезу   ещё   одного   класса   биологически   активных   веществ-
лейкотриенов. Особенности структуры  лейкотриенов  заключаются  в  том,  что
хотя они и содержат 20 углеродных атомов (как и простаноиды), однако  у  них
отсутствует циклическая структура, все они содержат по четыре двойных  связи
и,  наконец,  некоторые  из  них  образуют   пептидолипидные   комплексы   с
глутатионом  или  с  его  составными  частями  (лейкотриен  Д  может   далее
превращаться лейкотриен Е, теряя остаток  глицина).  Основные  биологические
эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими  и
иммунными  реакциями,  анафилаксией  и   деятельностью   гладких   мышц.   В
частности,   лейкотриены   способствуют   сокращению   гладкой   мускулатуры
дыхательных путей, желудочно- кишечного тракта,  регулируют  тонус  сосудов,
обладая  сосудосуживающим  действием  и  стимулируют  сокращение  коронарных
артерий. Катаболичекие пути лейкотриенов окончательно не установлены.


                         . Интракавернозные инъекции

   Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения
эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения
является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые
стал применять инъекции папаверина в половой член.
   Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал
применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению,
значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм,
фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их
введения.
   В настоящее время для интракавернозных инъекций используются
простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены
как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы
(prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что
простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.
   Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в
кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток
кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови
усиливается и возникает эрекция.
   Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность.
Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.

                  . Биологическое действие простагландинов.
   В настоящее время  не  вызывает  сомнений,  что  простагландины  обладают
широким  спектром  фармакологического   действия,   вызывая   при   введение
изменения почти во всех тканях. Вместе с тем вопрос  об  их  физиологическом
действии ещё далёк от разрешения, хотя в последнее время в этом  направлении
уже достигнуты определённые успехи. Данные об изменении эндогенного  синтеза
простагландинов под влиянием различных  факторов  свидетельствуют  в  пользу
предположения о том, что простагландины играют  немаловажную  роль  в  целом
ряде процессов, протекающих в организме животных и человека.
   Действие простагландинов в организме характеризуется рядом  особенностей,
одной  из  которых  является  локальность  эффекта  простагландинов.   Ввиду
широкого   распространения   ферментов,   метаболизирующих   простагландины,
действие последних ограничивается главным  образом  тканью,  в  которой  они
синтезируются.
   В последнее время для простагландинов показано взаимодействие со  многими
гормонами, а также с цАМФ, что может быть одной из  причин,  обусловливающих
необычную универсальность действия простагландинов.
Действие простагландинов на гипофиз
   Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших,  что
инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к  увеличению  содержания
цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20  раз,  наблюдается  при  дозе  20
мкг/мл , тогда  как при минимально  эффективная  доза  ПГ-Е1  равняется  0,1
мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные  были  подтверждены
другими  исследователями,  показавшими  также,  что  накопление   цАМФ   под
влиянием   простагландинов   обусловлено    активацией    аденилциклазы    и
сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ.  7-
окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов,  подавляет
стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование  цАМФ  и  СТГ,  а  также  снижает
освобождение  ТТГ  в  ответ  на  синтетический   рилизинг-фактор.  Активация
освобождения   гипофизарных    гормонов   под    влиянием    простагландинов
наблюдается и в условиях «ин виво».
Действие простагландинов на надпочечники.
   В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при  внутривенном  введении
в  дозах  0,125-4,0  мкг   на   100   г   вызывает   увеличение   содержания
кортикостерона   в   периферической   крови   и   надпочечниках   крыс   при
одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты.  ПГ-F
и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у  гипофизэктомированных  и
у   получавших   морфий   крыс   позволяет   предполагать,   что   изменение
функциональной  активности  надпочечников  опосредовано   через   стимуляцию
гипофиза  и  гипоталамуса.  Возможность  такого   действия   простагландинов
доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах  «ин  виво»  была  показана
возможность и непосредственного действия  простагландинов  на  надпочечники.
Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное  образование  кортикостерона  при  инкубации
декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников  крыс.  Действие
ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с действием  АКТГ,  но  было  более
кратковременным. В надпочечниках, полученных от  гипофизэктомированных  крыс
в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час.  и  позднее),  стимулирующего
действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих  надпочечников  ПГ-
Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование  альдостерона,  кортикостерона
и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и  ПГ-F
были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло  действие  ПГ-
Е.
Действие простагландинов на щитовидную железу.
    В  щитовидной  железе  различных  животных  и  в  том  числе   человека,
простагландины   имитируют   многообразные   биологические   эффекты    ТТГ.
Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование  коллоида,  окисление
глюкозы,  связывания  йода  с  белком.  Так  же  как  и  ТТГ  простагландины
увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.
Другие влияния простагландинов.
   Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных  органах,
прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной  ткани
различных органов: матки,  яйцевод,  желудочно  кишечного  тракта,  бронхов,
кровеносных  сосудов,  сердца  и  др.  На  гладкой   мускулатуре   отчетливо
проявляется одна из характерных  особенностей  простагландинов:  зависимость
направленности действия от строения и дозы соединения, от  состояния  ткани,
условий  постановки  опытов.  Так  ПГ-Е1  и  ПГ-Е2  стимулируют   сокращение
проксимальных участков фаллопиевых труб  женщин  и  расслабляют  дистальные.
«Ин витро» ПГ-Е и  ПГ-В  снижают  амплитуду  и  частоту  сокращений  полосок
небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин  виво»  все
простагландины,  в  том  числе  и  ПГ-Е,  оказывают   только   стимулирующее
действие. Способность простагландинов влиять  на  сократительную  активность
матки легла в основу их использования в акушерстве  для  стимуляции  родовой
деятельности и искусственного прерывания беременности.
   Так же  простагландины  применяют  для  подавления  секреции  желудочного
сока, образованию пепсина и соляной кислоты.
   Показано участие  простагландинов  в  воспалительном  процессе.  В  очаге
воспаления  у  животных  и  человека   обнаружено   повышенное   образование
простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином.
     ПГ-Е   и   ПГ-А   у   человека   и   животных   проявляют    выраженное
антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием  простагландинов
происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего  действия,
так  и  вследствие  изменения  деятельности  почек.  У  лиц  с   гипертонией
обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.