Курсовая работа по органической химии


                Министерство образования российской федерации
                    Самарский государственный университет
                            Химический факультет

                                     Кафедра органической химии
                                     Специализация органическая химия



  СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)- 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИН-МОНОФОСФАТА
                               Курсовая работа

                                               Выполнила студентка
                                               4 курса 441 группы
                                               Зенина Наталья Ивановна
                                               ________________________

                                               Научный руководитель д.х.н.
                                               проф. Пурыгин П.П.

                                               ________________________

                                               Работа защищена

                                               (_____(____________2003 г.

                                               Оценка__________________

                                               Зав. каф. ОХ д.х.н.
                                               проф. Пурыгин П.П.

                                               ________________________


                                   Самара
                                    2003
                                 СОДЕРЖАНИЕ

|1. Введение                                                            |3  |
|2. Обзор литературы                                                    |4  |
|     2.1. Перспективы использования адамантана                         |4  |
|     2.2.Фармакологические свойства адамантана                         |5  |
|     2.3. Клиническое применение производных адамантана                |5  |
|     2.4. Противовирусная активность производных адамантана            |8  |
|     2.5. Противоспидовая активность производных адамантана            |9  |
|     2.6. Противоопухолевая активность производных адамантана          |13 |
|     2.7. Другие биологически активные производные адамантана          |14 |
|     2.8. Синтез адамантансодержащих соединений включающих пуриновые и |   |
|пиримидиновые кольца                                                   |16 |
|3. Экспериментальная часть                                             |19 |
|     3.1. Реагенты и оборудование                                      |19 |
|     3.2. Синтез 2`,3`-о-изопропилиденаденозина                        |19 |
|     3.3. Синтез 5`-р-(дихлор)                                         |20 |
|-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата                              |   |
|     3.4. Синтез аминоадамантана                                       |20 |
|     3.5 Синтез 5`-р-(диаминоадамантил)-                               |   |
|2`,3`-о-изопропилиденаденозин-монофосфата                              |21 |
|4. Обсуждение результатов                                              |22 |
|5. Вывод                                                               |26 |
|6. Список использованных источников                                    |27 |
                                 1.ВВЕДЕНИЕ
    Актуальность работы: В современной химии одной  из  актуальных  проблем
является синтез биологически  активных  производных  адамантана,  которые  в
дальнейшем могут быть использованы как лекарственные препараты  при  лечении
онкологических больных в том числе и ВИЧ-инфицированных.
    Целью данной работы является  синтез  модифицированного  нуклеозида  по
углеводной части молекулы, к которым в последние десятилетия  сильно  возрос
интерес,   как   к   потенциальным   противоопухолевым   и   противовирусным
препаратам.
    Практическая ценность работы состоит в  получении  нового  производного
адамантана,  биологическая  активность  которого  обусловлена  особенностями
структуры  адамантана,  его  симметрией,  большим  объемом  и   значительной
липофильностью молекулы. Так  уже  в  70-е  гг.  XX  в.  в  медицине  широко
использовали   аминопроизводные   адамантана,   обладающие   противовирусной
активностью в отношении штаммов вирусов гриппа А и В [1].
    Научная новизна: Показана принципиальная  возможность  получения  5`-р-
(диаминоадамантил)-о-изопропилиденаденозинмонофосфата.
                             2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

                  2.1. ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АДАМАНТАНА

    Химия  адамантана  и  его  производных  является  сравнительно  молодым
разделом органической химии (со  времени  обнаружения  адамантана  в  нефтях
прошло примерно 70 лет). В то же время, наблюдается  постоянный  рост  числа
исследований в этой области, особенно начиная  с  70-х  годов  ХХ  столетия.
Одной из причин этого является перспективность  практического  использования
его производных.
    На основе адамантана  получают  алмазоподобные  пленки  (свое  название
адамантан получил от греческого “непобедимый” – греческое название  алмаза),
по своей твердости лишь в 3 раза уступающие алмазу.  Они  были  получены  из
паров адамантана при наложении двух видов электрического разряда –  тлеющего
и высокочастотного.
    Алкиладамантаны  используют  как  углеводородное  реактивное   топливо.
Масла,  полученные  на  основе  алкиладамантанов  обладают  термостойкостью,
низким индексом вязкости, поэтому их  рекомендуют  использовать  в  качестве
кабельного масла. Также алкиладамантаны  обладают  бактерицидным  действием,
вследствие чего  рекомендовано  использовать  их  в  качестве  антимикробных
присадок к смазочным материалам.
    Известно, что Управление вооружений  армий  США  намеревалось  провести
испытания  нового  взрывчатого  вещества   –   1,3,5,7-тетранитроадамантана,
обладающего высокой стойкостью к ударным  нагрузкам  и  в  то  же  время  по
эффективности превосходящего “классический” тол.[2]
    Перфторированный   адамантан   применяется   в   качестве    компонента
искусственной крови. [3]

                 2.2. ФАРМОКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА АДАМАНТАНА

    Высокая липофильность и объемная структура адамантильного радикала  при
его  введении  в  молекулы  различных  биологически  активных  соединений  в
значительной мере модифицирует их фармакологическое действие. Таким  образом
была  модифицирована  структура   ряда   антимикробных,   противоопухолевых,
иммунодепрессивных,  гормональных,  аналгетических,   противовоспалительных,
нейротропных   средств.   [133]   Так   введение   адамантила    в    1-?-D-
арабинофуранозил, цитозин  привело  к  пролонгированию  эффекта  полученного
соединения. При  этом  молекулярный  механизм  действия  этого  вещества  не
изменяется, так как для проявления им цитостатической  активности  требуется
гидролиз  и  освобождение  от   адамантана.   Присоединение   адамантильного
радикала  к  пуриновому   антиметаболиту   6-   тиоинозину   также   усилило
иммуносупрессивную  активность  производного   по   сравнению   с   исходным
соединением. [4]
    Предполагают,  что  модификация  биологической  активности  связана   с
изменением  пространственного  строения,   гидрофобности   и   липофильности
соединений,   более   благоприятными   условиями   их    транспорта    через
биологические мембраны. [3]
    На данный момент синтезировано более 1000 новых производных адамантана,
в том числе и по мостиковому положению. Фармакологическое изучение  показало
наличие   среди   них   веществ,   обладающих    выраженной    психотропной,
курареподобной,   иммунотропной,    противовирусной,    антикаталептической,
противоаллергической  активностями,  а   также   соединений,   влияющих   на
ферментативную систему печени. [5]

             2.3. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ АДАМАНТАНА

    Введение в  адамантан  в  положение  1  или  3  различных  заместителей
приводит к тому, что его можно использовать  во  многих  областях  медицины.
Еще  в  1966  г.  в  медицинскую  практику   был   введен   гидрохлорид   1-
аминоадамантана  в  качестве  антивирусного   средства.   В   медецине   это
соелинение часто называют мидантаном или амантадином, но фирменное  название
симметрел: [2]

    [pic]

    Изначально  его  применяли  только  как  антигриппозный   препарат.   В
настоящее же время мидантан наиболее часто  используется  в  неврологической
клинике  для  лечения  болезни  Паркинсона  и   паркинсонического   синдрома
(паркинсонизм  является  одним  из  наиболее  распространенных   заболеваний
центральной нервной системы  и  встречается  у  1-2,5%  людей,  причем  риск
заболевания с возрастом увеличивается). [4]
    Механизм действия симметрела состоит в том, что он не убивает вирусы, а
лишь блокирует их  проникновение  в  клетку,  вследствие  чего  он  особенно
эффективен  для  профилактики  и  на  ранних  этапах  заболевания.  Имеется,
однако,  другая  точка  зрения  на  механизм  действия  препарата,  согласно
которой аминоадамантан  и  его  производные  “вмешиваются”  в  ранние  этапы
репродукции  вирусов,  а  их  ингибирующее  действие  связано  с   латентным
периодом – началом репликации и синтеза вирусспецифических РНК. [2]
    В  качестве  других  средств  против  заболеваний  центральной  нервной
системы    в    клинике    прошли    испытания    бемантан    (I)     (2-(N-
бензоиламино)адамантан),     димантан      (II)      (2,2`-ди(адамантил)амин
гидрохлорид), кемантан (III) (1-гидроксиадамантан-4-он), адапромин (IV)  (2-
этил-1-адамантанметиламина  гидрохлорид)  и  мемантин  (V)   (1,3-диметил-5-
аминоадамантана). [4]
|[pic](I)                              |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |Бемантан                            |
|[pic](II)                             |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |Димантан                            |
|[pic](III)                            |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |Кемантан                            |
|[pic] (IV)                            |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |Адапромин                           |
|[pic]   (V)                           |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |                                    |
|                                      |Мемантин                            |
|[pic]  (VI)                           |Ремантадин                          |

    В   медицине   широко   используется   ремантадин   (VI)    (2-метил-1-
адамантанметиламина гидрохлорид) как антигриппозное лекарственное  вещество.
[2] Помимо этого ремантадин  ингибирует  репродукцию  вируса  Синдбис  из-за
того,  что  он  как  липофильное  слабое  основание  способен  повышать   рН
эндосомального содержимого и препятствует депротенизации вируса. [6]

                 2.4. ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ АДАМАНТАНА

    Среди вирусных инфекций грипп и другие острые  заболевания  дыхательных
путей,  вызываемые  РНК-содержащими  вирусами,   занимают   ведущее   место.
Поскольку стадии размножения вируса в зараженной  клетке  еще  до  конца  не
изучены, то трудно сказать с каким именно процессом связано  противовирусное
действие  активных   производных   адамантана.   Однако   установлено,   что
производные  адамантана  не  влияют  на   адсорбцию   вирусных   частиц   на
поверхности чувствительных клеток и проникновение вируса в клетку [7].
    Как уже упоминалось, антивирусной активностью обладают аминопроизводные
адамантана  (ремантадин  и  симметрел).  Механизм  их  действия   связан   с
блокированием функции ионных каналов клетки или белка  вируса  группы  А.  В
институте нефтехимического  синтеза  были  разработаны  новые  лекарственные
вещества, которые ингибировали репродукцию вирусов гриппа А  и  В,  а  также
вирусов простого герпеса.  Эти  лекарственные  вещества  представляют  собой
комплексные препараты  адамантанов  и  полимерных  матриц  (поликарбоксилаты
анионного типа на  основе  малеинового  ангидрида  и  дивинилового  спирта).
Данные соединения обладают токсичностью в 5-10 раз ниже, чем  у  ремантадина
[8].
    Также  осуществлена  трехкомпонентная  конденсация   инозиндиальдегида,
пропандиенфосфонистой  кислоты   и   1-аминометиладамантана,   приведшая   к
образованию            9-[(1`,4`-морфолил)-3`-окси-N`-(1-адамантилалкил)-5`-
пропандиенфосфинат-6`-оксиметил-2`]-гипоксантинов,                обладающих
противовирусной активностью в отношении РНК и ДНК-содержащих инфекционных  и
онкогенных вирусов [3].
    Из литературных данных известно, что  одним  из  лекарственных  средств
против вируса гриппа А и В является 2-(адамант-2-ил) пиперидин [9]:
    [pic]

                  5. ПРОТИВОСПИДОВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
                                 АДАМАНТАНА

    Число людей заразившихся  и  умерших  от  СПИДа  постоянно  возрастает,
лекарственные вещества не всегда  эффективны.  По  этим  причинам  актуально
использовать  в  качестве  иммунорегуляторов,  в  частности,  для  борьбы  с
вирусом СПИДа, аминоадамантановые производные следующей формулы:

    [pic]

где  R-R3=H,  арил,  гетерофил,  замещенный  или  незамещенный  NH2,  алкил,
алкенил, алкинил [10].
    Анти-ВИЧ-активностью обладает также кемантан (III). Это было показано в
экспериментах  с   использованием   ВИЧ-инфицированных   человеческих   МТ-4
лимфобластодных клеток. Кемантан при добавлении в культуру указанных  клеток
после  их  заражения  вирусом,  обладал   анти-ВИЧ-активностью   в   широком
диапазоне  концентраций.  При  концентрации  500   мкг/мл   он   ингибировал
экспрессию вирусных протеинов на поверхности инфицированных клеток  на  50%.
При этом наблюдалось уменьшение (на 30% по  сравнению  с  контролем)  выхода
растворимых ВИЧ-антигенов в культурную среду [11].
    Японские исследователи разработали метод синтеза производных  3`-азидо-
3`-дезокситимидина  содержащих   фрагмент   адамантана   в   положении   5`-
нуклеозида.  Изучение  биологического  действия   сложного   эфира   (VIII),
полученного  из  азидотимидина  (VII)  и   (1-адамантил)-уксусной   кислоты,
показало, что его концентрация в паренхиматозной ткани головного мозга в  18
раз превышает величину, полученную в сравнительном эксперименте с  3`-азидо-
3`-дезокситимидином. Следовательно,  введение  фрагмента  адамантана  в  3`-
азидо-3`-дезокситимидин облегчает транспорт этого лекарственного средства  в
ткани головного мозга, куда проникает вирус  СПИДа  и  поражает  центральную
нервную систему.
                                  Схема 1.
                                    [pic]
    С целью поиска новых антиспидовых препаратов осуществлен синтез  3`-(1-
адамантил)   тиоуреидопроизводного   тимидина    (Х)   взаимодействием   3`-
аминотимидина (IX)  с  (1-адамантилфосфонил)  фосфата  (XI)  с  монофосфатом
азидотимидина (XII) [3].
                                  Схема 2.

    [pic]
                                  Схема 3.
                                    [pic]
    [pic]

    Патентуют использовать в качестве противовирусноактивных соединений,  в
том числе в отношении ВИЧ, полимерные аналоги адамантана.

    [pic]где    n=30-50
      x=0,1-0,25
      M=H, NH2, щелочные металлы
      Z=группа ab
            a= NH, O
            b=C1-C8 алкилен [12].



                 6. ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ
                                 АДАМАНТАНА

    Патентуют способ лечения рака путем вызывания апоптоза раковых клеток с
помощью соединений формулы:
|                                     |[pic]   (Q)                          |
|                                     |                                     |
|[pic]                                |                                     |
|                                     |[pic]  (Q1)                          |
|                                     |[pic](Q2)                            |


где   W=CH2, O, S, SO, SO2
      R1=H, галоген, алкил
      R2=ОН, замещенный алкил, незамещенный алкил
      R3=Н, ОН, алкил, алкокси
      R4=Н, алкил, галоген, алкоксил
      R5=галоген, замещенный алкил, незамещенный алкил
      R6=Н, ОН, галоген, алкокси
      R7=Н, галоген
      R8=Н, галоген, алкил
      R9=Н, ОН, галоген
      Y=алкил, алкилен, О, С=N
                                             |
                                             NH2
      Z=N, CH
      X=Q, Q1, Q2. [13]
    Противоопухолевая      активность       среди       адамантанзамещенных
фософорилированных       нуклеозидов        найдена        у        5`-o-(1-
адамантилалкил)фосфорилпроизводных 1-?-D-арабинофуранозилцитозина [3].
    Сложные эфиры адамантанкарбоновой кислоты и некоторые нуклеотиды общего
строения

    [pic]

(где  R=6-азаурацил,   6-меркаптопурил,   аденин,   гипоксантин)   проявляют
антиопухолевую активность.[14]

                 7. ДРУГИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ
                                 АДАМАНТАНА

    Замещенные амиды адамантанкарбоновой кислоты могут служить  снотворными
средствами. Введение адамантильного остатка в  2-оксинафтохинон  приводит  к
получению антималярийных препаратов. [14]
    Адамантиламиноспирты и их соли обладают  выраженным  психостимулирующим
действием и при этом мало токсичны. [15]
    Некоторые  N-(адамант-2-ил)анилины  проявляют  нейротропную  активность
[16],   а   биологическая    активность    N-(адамант-2-ил)гексаметиленимина
проявляется по отношению к паркинсоническому синдрому [17].
    В качестве  иммунодепрессантов  и  как  противовоспалительные  средства
предлагается  включать  в   состав   лекарственных   препаратов   соединения
следующего строения:

    [pic]
где    R=H, Ph
      R1=H, алкил
      А=адамантил
      Х=О
      Y=ОН
      Извилистая линия обозначает С1-С5
      В=фениленовое или циклогексиленовое кольцо. [18]
    Предложен способ лечения лейкемии и  других  заболеваний,  связанных  с
недостаточностью  функций  ионотропных  ацетилхолиновых  рецепторов.  Способ
основан  на  использовании  лекарственных   форм,   содержащих   производные
адамантана следующей структуры:

    [pic]


где  R1 и R2=H, алкил, или вместе с атомом азота образуют  гетероциклическое
кольцо.
R3 и R4 =Н, алкил, циклоалкил или фенил
R5=Н или фенил [19].
    Из  литературных  данных  известно,  что  данные  вещества  могут  быть
использованы как лекарственные средства для  борьбы  с  нейродегенеративными
заболеваниями мозга человека и животных, в частности, вызываемых  белками  –
прионами (заболевание  скрапия).  Данные  белки  вызывают  гибель  нейронов.
Производные адамантана типа (XIV) ингибируют действие этих белков [20].
    Кроме того алкильные производные аминоадамантана схожие по  строению  с
соединениями  типа  (XIV)  могут   применяться   для   лечения   заболеваний
внутреннего уха и шума в ушах [21].

        8. СИНТЕЗ АДАМАНТАНСОДЕРЖАЩИХ СОЕДИНЕНИЙ
                 ВКЛЮЧАЮЩИХ ПУРИНОВЫЕ И ПИРИМИДИНОВЫЕ КОЛЬЦА

    Высокая  биологическая  активность  и  малая  изученность   производных
адамантана приводит  к  высокому  интересу  по  синтезам  новых  производных
адамантана.  Так   реакцией   присоединения   1,3-дегидроадамантана   к   2-
метилпиридину (2-пиколину)  был  получен  2-(адаман-1-илметил)пиридин  [22].
Патентуется  способ   получения   5-[3(4)-R-1-адамантил]-пиримидинов   общей
формулы:
    [pic]

где R, R1=Н, Рh, низший алкил.
R1, R2, R3, R4=Н, ОН, NН2, галоген.
    Данные  соединения  были  получены  взаимодействием  адамантанола-1   с
соответствующим пиримидиновым основанием  в  среде  трифторуксусной  кислоты
при  молярном  соотношении   адамантанол   :   пиримидиновое   основание   :
трифторуксусная кислота 1 : 1 : 6 [23].
    Преображенской и сотрудниками было осуществлено взаимодействие  уридина
с дихлорангидрином 1-адамантилфосфоновой кислоты в пиримидине. В  результате
получили  неразделимую  смесь  двух  веществ  [4].  Дальнейшие  исследования
показали, по данным ЯМР, масс-спектроскопии  и  отсутствию  подвижности  при
электрофорезе на бумаге в фосфатно-щелочном (рН 7,7)  и  боратном  (рН  9,2)
буферах,    полученные    соединения    являются    изомерными     цикло-(1-
адамантил)фосфонатами уридина (IIa) и (IIIa):
    [pic]
где    X=OH – a
      X=OAc – б
      Х=F – в
    Аналогичные  соединения   образовывались   при   взаимодействии   5`-о-
ацетилуридина   и   5`-фтор-5`-дезоксиуридина    с    дихлорангидридом    1-
адамантилфосфоновой кислоты. Однако реакция с  2`,3`-о-изопропилиденуридином
в  этих  же  условиях  не  пошла  [25].  Смесь  диастереомерных  по  фосфору
соединений  получается  также  при  взаимодействии  5-бром-,   5-фтор-,   6-
азауридина или их 5`-о-производных с дихлорангидридом  1-адамантилфосфоновой
кислоты [26].
    При  взаимодействии  дихлорангидрида  1-адамантилфосфоновой  кислоты  с
пуриновыми  основаниями  получается  многокомпонентная   смесь   с   большим
содержанием исходного нуклеозида. Однако реакция идет  по  той  же  схеме  с
образованием диастереомерных соединений:

|[pic]                    |[pic]                   |[pic]                  |
|          (I а-г)        |(II а-г) R-изомер       |(III а-г) S-изомер     |


где    а: R=Н, R`=NН2;
      б: R=Ac, R`=NH2;
      в: R=H, R`=SCH3;
      г: R=Tr, R`= SCH3.
    Количество R-изомера в 2,5-3 раза больше количества S-изомера [27].


                         2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
                        3.1. РЕАГЕНТЫ И ОБОРУДОВАНИЕ

    Перемешивание аденозина с ацетоном, концентрированной серной кислотой и
безводным сульфатом меди проводили на магнитной мешалке.
    Упаривание всех растворов поводили на  роторном  испарителе  "Rotodest"
под вакуумом 15-20 мм. рт. ст.
    Инфракрасный  спектр  синтезированного  соединения  регистрировали   на
спектрометре "ИКС-29", в таблетках из KBr.
    В качестве реагентов были использованы
    1)        высушенный аденозин;
    2)        абсолютированный ацетон;
    3)        прокаленный сульфат меди;
    4)        концентрированная серная кислота;
    5)        триэтилфосфат;
    6)        треххлористая окись фосфора;
    7)        сухой гидроксид кальция;
    8)        водный раствор гидроксида аммония;
    9)        вода;
10) бензол;
11) эфир;
12) абсолютированный хлороформ;
13) сухой гидроксид натрия;
14) гидрохлорид аминоадамантана.


                 3.2. СИНТЕЗ 2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНА

    0,4 г (1,5?103 моль) аденазина высушивали в пистолете Фишера в  течение
10-12 ч при 100 0С (в парах  толуола  над  пятиокисью  фосфора)  и  готовили
суспензию с 40  мл  ацетона,  добавляли  2  г  (1,25?10-2  моль)  безводного
сульфата  меди  и  0,01  мл  концентрированной  серной  кислоты.   Суспензию
перемешивали 48 ч при 38 0С. Осадок отделяли, промывали 2-3  раза  небольшим
количеством ацетона и объединенный фильтрат встряхивали в течение 1 ч с  0,4
г сухого гидроксида кальция. Осадок отфильтровывали и промывали  ацетоном  2
раза по 10 мл. Фильтрат упаривали досуха. Выход  продукта  составил  0,21  г
(52% от теоретического), белые кристаллы, t.пл. 218-220 0С (лит 220-222  0С)
[26].

    3.3. ПОЛУЧЕНИЕ 5`-Р-(ДИХЛОР)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНОФОСФАТА

    Охлаждали до 0 0С раствор  треххлористой  окиси  фосфора  (0,15  мл)  в
триэтилфосфате (8 мл)  добавляли  2`,3`-о-изопропилиденаденозина  (0,75?10-3
моль). Смесь выдерживали 24 ч при 4 0С и  затем  нейтрализовали  25%  водным
раствором гидроксида аммония и оставляли на 1 ч при 4  0С.  Затем  добавляли
воду (20 мл), смесь экстрагировали бензолом (10 мл), а затем эфиром (2 х  10
мл). Водный слой отделяли, упаривали досуха и растворяли  в  воде  (80  мл).
Нуклеотид выделяем ионнообменной хроматографией на колонке (2,5  х  10  см),
неподвижная фаза – Дауэкс-50  (Н+),  роль  подвижной  фазы  выполняет  вода.
Собирали частицы, поглощающие в УФ-области.  Объединяли,  упариваем  досуха,
соупаривали с 10% водным раствором гидроксида аммония (6  мл)  растворяли  в
воде (10 мл) и подвергали сухой заморозке. Выход составил 0,126  г  (60%  от
теоретического) [29].

                         3.4. СИНТЕЗ АМИНОАДАМАНТАНА

    К  водному  раствору  1,87  г  (1  моль)  гидрохлорида  аминоадамантана
добавляли 0,40 г (1 моль) NaOH. Смесь экстрагировали эфиром  (2  х  15  мл).
Органический слой отделяли и выпаривали досуха. Выход  аминоадамантана  1,83
г (98%), t.пл.=210 0С.
   3.5. СИНТЕЗ 5`-Р-(ДИАМИНОАДАМАНТИЛ)-2`,3`-О-ИЗОПРОПИЛИДЕНАДЕНОЗИНМОНО-
                                   ФОСФАТА

    К  полученному  5`-р-(дихлор)аденозинмонофосфату   добавили   0,585   г
раствора   аминоадамантана   в   2   мл   абсолютного   хлороформа.   Осадок
отфильтровывали. Фильтрат упаривали. Выход продукта составил  0,065  г  (52%
от теоретического).

                          4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

    Синтез  2`,3`-о-изопропилиденаденозина  осуществлялся   взаимодействием
аденозина  с  ацетоном  в   среде   абсолютного   ацетона   при   постоянном
перемешивании. Схема этой реакции такова:
    [pic]

    Предполагаемый механизм этой реакции следующий [29]:
    [pic]
[pic]

    Синтез           5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата
осуществлялся     взаимодействием      2`,3`-о-изопропилиденаденозина      с
треххлорокисью фосфора в присутствии водного раствора гидроксида аммония  по
следующей схеме:
    [pic]

    Предполагаемый механизм этой реакции следующий:

[pic]

    Синтез аминоадамантана осуществлен реакцией нейтрализации  гидрохлорида
аминоадамантана гидроксидом натрия по следующей схеме:

    [pic]

    Синтез   5`-р-(диаминоадамантил)-    2`,3`-о-изопропилиденаденозинмоно-
фосфата осуществлялся взаимодействием аминоадамантана с 5`-р-(дихлор)-2`,3`-
о-изопропилиденаденозинмонофосфатом. Схема этой реакции такова:

[pic]
    Предполагаемый механизм этой реакции следующий [30]:

[pic]
[pic]

    Чистота                                5`-р-(диаминоадамантил)-2`,3`-о-
изопропилиденаденозинмонофосфата  была  доказана  методом  ТСХ   в   системе
бутанол : вода : уксусная кислота – 5:3:2 Rf=0,78 при УФ проявлении.
    Наличие адамантильного остатка подтверждено  ИК-спектроскопией.  В  ИК-
спектре прослеживаются полосы, характерные для С-С (800 см-1, 970 см-1),  Н-
С-С (1155 см-1, 1350 см-1), Н-С-Н (1453 см-1, 2853 см-1), С-С-С (2907  см-1,
2933 см-1) адамантильного ядра и P-N (890 см-1).



                                  5. ВЫВОДЫ
        1. Показана принципиальная схема получения 5`-р-(диаминоадамантил)-
           2`,3`-о-изопропилиденаденозинмонофосфата         взаимодействием
           аминоадамантана             и             5`-р-(дихлор)-2`,3`-о-
           изопропилиденаденозинмонофосфата.
        2.  Чистота  синтезированного  соединения  доказана  методом   ТСХ.
           Структура доказана методами ИК-спектроскопии.


                     6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

    1. Касьян Л.И., Касьян А.О., Голодаева Е.А. //  журн.  органич.  химии.
2000. т.36. №12. с. 1776-1779.
    2. Багрин Е.И. Адамантаны: получение, свойства,  применение.  М.:Наука,
1989. 264 с.
    3. Литвинов В.П. //Химия гетероциклических соединений. 2002. №1. с. 12-
39
    4. Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А.  Фармакология  адамантанов.
Волгоград: Волгоградская мед. академия, 2001. 320 с.
    5. РЖ Химия. 2000. 10. 19029.
    6. Андронова В.Л. // Антибиотики и химотерапия. 1996. т.41. №718. с. 26-
30.
    7. Механизмы антивирусного действия производных адамантана /  Под  ред.
М.К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981.
    8. РЖ Химия 2001. 10. 19067К.
    9. РЖ Химия 2002. 15. 19061.
    10. Патент 6255348 США // РЖ Химия 2002. 15. 19042П.
    11. Ковалев И.Е., Щипулина Н.В. // Доклады  Российской  академии  наук.
2001. т. 378. №6. с. 819-822.
    12. Заявка 99102174/14 Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19053П.
    14. Севастьянова В.В., Краюшкин М.М., Юрченко  А.Г.  //  Успехи  химии.
1970. т. 39. вып. 10. с. 1721-1753.
    15.  IX  Международная  научная  конференция  по  химии  и   технологии
каркасных соединений // Нефтехимия. 2001. т. 41. №6. с. 478-480.
    16. РЖ Химия 1998. 22. Ж 195.
    17. РЖ Химия 2000. 06. 190359.
    18. Заявка 98122430/ Россия // РЖ Химия 2001. 11. 19047П.
    19. Заявка 1201234 ЕАВ // РЖ Химия. 2002. 20. 190241П.
    20. Заявка 4229805 ФРГ // РЖ Химия. 1996. 16. 0230П.
    21. Заявка 19528388 Германия // РЖ Химия. 1999. 01. 0345П.
    22. РЖ Химия. 2002. 17. 19Ж95.
    23. Патент 2064930 Россия // РЖ Химия. 1997. 13Н. 87П
    24. Преображенская М.Н., Мельник  С.Я.,  Олейник  Д.М.,  Шепелев  Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975.  т.1.  №2.  с.  277-
278.
    25. Преображенская М.Н., Мельник  С.Я.,  Олейник  Д.М.,  Шепелев  Е.С.,
Турчин К.Ф., Санин П.И. // Биоорганическая химия. 1975.  т.2.  №5.  с.  627-
631.
    26. M.N. Preobrazhenskaya, S.Ya. Melnik, D.M. Oleinik,  E.S.  Shepelev,
P.I. Sanin // Carb. Nucleosides, Nucleotides. 1975. т.2. №2. с. 413.
    27. Недоаезова Т.П., Мельник С.Я., Ярцева И.В., Преображенская М.Н.  //
Биоорганическая химия. 1978. т.4. №8. с. 1058-1064.
    28. Овчинников Ю.А. // Биоорганическая химия. 1978. т.12. №2. с. 205.
    29. A.V.  Azhayer,  A.M.  Ozols,  A.S.  Bushnev,  N.B.  Dyatkina,  S.V.
Kochetkova,  L.S.  Victorova,  M.K.  Kunhanova,  A.A.  Krayevsky  and   B.P.
Ejottikh // Nucleic Acids Research. 1979. т.6. №2. с. 625-643.