Гастроэнтерология: язвенная болезнь, гепатиты, рефлюкс-эзофагит



                    Современное лечение язвенной болезни,


                    ассоциированной с Helicobacter pylori



     П.Я.Григорьев, А.И.Вялков, Э.П.Яковенко, А.В.Яковенко, А.Н.Поляков,
                                 П.В.Гуляев
                               (МЗ РФ и РГМУ)


      По данным регистрации заболеваемости в России каждый десятый  взрослый
житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения.  В  некоторых
регионах  заболеваемость  существенно  превосходит  средние  показатели   по
стране.  Особенно  значительное   и   повсеместное   распространение   среди
взрослого  и  даже  детского  населения  имеет  язвенная  болезнь   (ЯБ)   и
сопутствующий ей хронический активный гастродуоденит. Из числа  больных  ЯБ,
находящихся  под  диспансерным  наблюдением,  каждый  девятый  поступает   в
стационар  в  связи  с  возникающими  осложнениями  (язвенное  кровотечение,
перфорация  язвы  и  др.),  по  поводу  которых  по   жизненным   показаниям
большинство подвергается операции. От осложнений, связанных  с  неадекватным
медикаментозным лечением больных ЯБ, в России ежегодно  умирает  около  6000
человек в трудоспособном возрасте.
      Более ста лет назад было установлено, что язвы  в  слизистой  оболочке
(СО)  желудка   и   двенадцатиперстной   кишки   образуются   в   результате
преобладания агрессивных факторов (в основном соляная кислота и пепсин)  над
защитными свойствами гастродуоденальной СО (секреция слизи  и  бикарбонатов,
локальный  синтез  простагландинов,   покровный   эпителий   с   достаточной
регенерацией, сохранное кровоснабжение и др.). Ранее считалось,  что  данные
нарушения связаны с воздействием  стрессов,  нарушением  питания,  курением,
приемом  крепких  алкогольных  напитков,  отягощенной  наследственностью.  В
действительности   же   оказалось,   что   усиление   эндогенных    факторов
агрессии(избыточное   кислотообразование)   и   ослабление    резистентности
гастродуденальной СО (гастрит, дуоденит) обусловлены заселением  СО  желудка
и двенадцатиперстной кишки спиралевидными бактериями,  получившими  название
Helicobacter pylori (Нр).
      При определении показаний к  антибактериальной  терапии  и  оценке  ее
эффективности при различных  клинических  вариантах  Нр-инфекции  необходимо
учитывать, что геликобактериоз - одна из наиболее распространенных  инфекций
человека, , которая обусловливает развитие гастрита и дуоденита  и  является
ведущим патогенетическим механизмом ЯБ двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК),  ЯБ
желудка (ЯБЖ), лимфомы  желудка  низкой  степени  злокачественности  и  рака
желудка.
      В связи с этим стало ясно, что  принцип медикаментозной терапии ЯБЖ  и
ЯБДПК  должен   состоять   в   обязательном   использовании   препаратов   с
антикислотной и антибактериальной (антигеликобактерной) активностью.
        Современные   антикислотные   препараты    обеспечивают:    снижение
агрессивного действия соляной кислоты и пепсина на  СО  оболочку  желудка  и
двенадцатиперстной  кишки;  быстрое   купирование   симптомов   заболевания;
рубцевание  язв;  создание  оптимального  интрагастрального  уровня  рН  для
местного действия большинства антибактериальных средств. В то же  время  при
использовании  блокаторов  протонной  помпы  в  виде  монотерапии   возможна
транслокация Нр из антрального отдела в тело  желудка,  что  снижает  эффект
антигеликобактерной терапии.
       Эрадикация  (уничтожение)  Нр   с   помощью   адекватных   комбинаций
антибактериальных    средств    способствует:    регрессии    воспалительно-
дистрофических   изменений   СО   желудка   и   двенадцатиперстной    кишки;
восстановлению защитных свойств СО  гастродуоденальной  зоны;  существенному
снижению частоты рецидивов язвенной болезни (с 60 - 70% до 1 - 3% в  течение
двух  лет  наблюдений),  а  следовательно  и  ее  осложнений;   профилактике
развития мальтомы и рака желудка.
      Под  эрадикацией  подразумевают  полное  уничтожение  вегетативных   и
кокковидных форм Нр в СО желудка  и  двенадцатиперстной  кишки.  Диагностика
эрадикации Нр должна  осуществляться  не  ранее  4  недель  после  окончания
антихеликобактерной терапии  и  также  любого  другого  лечения,  способного
подавлять жизнедеятельность бактерии (препараты  висмута,  антибактериальные
средства, блокаторы H+K+АТФазы, Н2-блокаторы).
      Эрадикация Нр устанавливается не  менее  чем  двумя  из  нижеуказанных
методов:
      уреазный дыхательный тест - выявление в  выдыхаемом  воздухе  изотопов
14С и 13С, которые образуются в желудке  при  расщеплении  выпитой  меченной
мочевины под действием уреазы Нр;
      гистологический - обнаружение Нр в биоптатах СО, взятых не  менее  чем
из трех участков желудка (2 - из тела и 1  -  из  антрального  отдела),  при
окраске их по Гимзе, Вартину-Старри, Генте или толуидиновым синим;
      уреазный биопсионный тест  -  определение  уреазной  активности  Нр  в
биоптатах СО из тех же зон желудка (Clo-тест, Денол-тест и др.);
      бактериологический - рост Нр из биоптатов СО, взятых из  вышеуказанных
участков желудка.
      Из антикислотных  препаратов  оправдано  применение  ингибиторов  Н+К+
АТФазы (омепразол,  пантопразол,  лансопразол)  и  блокаторов  Н2-рецепторов
гистамина (ранитидин или фамотидин) по схемам, представленным в таблице 1.
Таблица 1
Схемы назначения основных антикислотных препаратов при язвенной болезни

|                              |                                 |
|Препарат, дозы, время приема  |Продолжительность лечения        |
|                              |                                 |
|Омепразол (лосек, зероцид и   |7 - 14 дней на период            |
|др.син.)20 мг в 8 и 20 ч,     |антибактериальной терапии        |
|затем                         |                                 |
|  Омепразол 20 мг в 8ч        |до 8 недель при ЯБЖ и до 6 недель|
|                              |при ЯБДПК                        |
|                              |                                 |
|2.Ранитидин (зантак и         |7 - 14 дней на период            |
|др.син) 150-300 мг в 8 и      |антибактериальной терапии        |
|20 ч, затем                   |                                 |
|  Ранитидин 300 мг в 20 ч     |до 12 недель при ЯБЖ и до 8      |
|                              |недель при ЯБДПК                 |
|                              |                                 |
|Фамотидин (гастроседин,       |7 - 14 дней на период            |
|квамател, ульфамид и др.син)  |антибактериальной терапии        |
|20 - 40 мг в 8 и 20 ч,        |                                 |
|затем                         |                                 |
|  Фамотидин 40 мг в 20 ч      |до 12 недель при ЯБЖ и до 8      |
|                              |недель при ЯБДПК                 |

      В  основной  перечень  препаратов  с  антигеликобактерной  активностью
экспертами   ВОЗ   включены   метронидазол    (тинидазол),    кларитромицин,
амоксициллин, тетрациклин и коллоидный субцитрат висмута (КСВ).
       Метронидазол  (трихопол  и  др.  син.)  и  тинидазол,  повреждая  ДНК
бактерий, ингибируют их репликацию. Являются базисными препаратами  трех-  и
четырехкомпонентных эрадикационных схем. Метронидазол назначается по 0,25  г
4 раза  или 0,4 - 0, 5 г 2 раза в день, а тинидазол по 0,5 г 2 раза в  день,
оба принимаются в конце еды  в  течение  7  -  14  дней.  Имеются  данные  о
развитии  резистентности  Нр  к  метронидазолу  в  тех  случаях,   если   он
принимается в виде монотерапии или низких дозах.
      Кларитромицин (клацид) подавляет синтез белка  в  рибосомах  бактерий,
оказывает бактериостатический эффект в отношении Нр. Назначается по  0,25  г
или по 0,5 г 2 раза в день в конце приема пищи в течение 7 -  14  дней.  При
использовании  препарата  в  качестве  монотерапии  иногда  к  нему   у   Нр
развивается резистентность.
      Амоксициллин (флемоксин, солутаб, хиконцил и др.син.) нарушает  синтез
гликопротеидов в  стенке  бактерий  и  обладает  бактериоцидным  эффектом  в
отношении Нр, который существенно возрастает в нейтральной  среде.  Препарат
назначается по 0,5 г 4 раза в день или по 1,0  г  2  раза  в  день  в  конце
приема пищи в течение 7-14 дней в зависимости от комбинации.  Резистентность
Нр к амоксициллину развивается редко.
       Тетрациклин  оказывает  бактериоцидное  влияние   на   Нр   благодаря
подавлению синтеза белка бактериальной клетки. Препарат активен  при  низких
значениях  рН.  Резистентности  Нр  к   препарату   не   возникает.   Обычно
назначается по 0,5 г 4 раза или по 1,0 г 2 раза в день во  время  еды,  курс
10-14 дней.
      Соединения висмута, особенно коллоидный субцитрат  (де-нол,  вентрисол
и др.син.)  являются  бактериоцидными  препаратами  местного  действия.  Они
препятствуют адгезии  Нр  к  эпителию  СО  и  разрушают  целостность  стенки
бактерии. Назначаются по 120 мг 4 раза или по 108 мг 5 раз в  день,  или  по
240 мг 2 раза в день, принимаются натощак за 30 мин до еды или  спустя  2  ч
после приема пищи в течение 7-14 дней.
      Пилорид (ранитидин  висмут  цитрат)  -  новое  химическое  соединение,
разработанное специально для эрадикации Нр, обладает антикислотным  эффектом
ранитидина  и  антигеликобактерным  и  цитопротективным  действием  висмута.
Назначается по 400 мг 2 раза  в  сутки.  Пилорид,  как  и  другие  препараты
висмута,  предупреждает  появление  антибиотикорезистентных  штамов   Нр   в
процессе лечения.
      Программа лечения больных ЯБ, ассоциированной с Нр, включает:
      обучение больных с целью достижения партнерства в лечении и  повышение
ответственности за выполнение рекомендаций врача  (режим  питания  и  приема
лекарств, прекращение курения и т.д.);
      оценку тяжести течения ЯБ с учетом  анамнеза,  клинико-эндоскопических
проявлений, тестов на Нр и результатов предшествующей терапии;
      разработку    индивидуального    плана    курсовой     комбинированной
антигеликобактерной и антикислотной терапии, а  также  пролонгированной  или
прерывистой  терапии  “по  требованию”   для   профилактики   обострений   и
осложнений ЯБ, включая язвенное кровотечение.

      Современное лечение язвенной болезни предусматривает проведение  одно-
двухнедельной эрадикационной  терапии,  по  окончании  которой  продолжается
прием  антисекреторного  препарата  в  полной   суточной   дозе:   блокаторы
Н+К+АТФазы - в утренние часы, Н2-блокаторы - в 19-20 часов,  а  пилорида  по
400 мг 2 раза в день до рубцевания  язв,  эрозий  и  купирования  активности
гастрита и  дуоденита.  Средняя  продолжительность  лечения  составляет  6-8
недель при ЯБДПК и 8-12 недель при ЯБЖ.

       При  ЯБ,  осложненной   кровотечением,   наряду   с   эндоскопической
остановкой последнего (диатермокоагуляция и  др.),  необходимо  внутривенное
инфузионное введение лосека 40 мг или 100 мг зантака или 40 мг  кваматела  в
100 мл физиологического  раствора  и  сразу  же  приступить  при  отсутствии
противопоказаний к приему внутрь соответствующего  антикислотного  препарата
в комбинации с антигеликобактерной терапией. Если  прием  внутрь  комбинации
препаратов   из-за   выраженных   диспепсических   расстройств   оказывается
невозможным, то необходимо  продолжить  парентеральное  введение  одного  из
антикислотных препаратов (зантак 50 мг или квамател 20 мг  или лосек  40  мг
) с интервалами в 8 часов  до  3-5-суток  и  далее  проводить  вышеуказанную
противоязвенную терапию.
      Отечественный и зарубежный научный и клинический опыт показал,  что  в
практике целесообразно использовать только те медикаментозные  комбинации  и
схемы   лечения,   которые    обеспечивают    уничтожение    бактерий    при
продолжительности курса лечения в 7-14 дней как минимум у 80% больных  и  не
вызывают развитие побочных эффектов, требующих отмены терапии. При  язвенной
болезни, ассоциированной с Нр,  высокоэффективными  эрадикационными  схемами
признаны  однонедельная  трехкомпонентная  (“тройная”)  терапия,  включающая
блокатор Н+К+АТФазы в сочетании с двумя антибиотиками, или пилорид  с  двумя
антибиотиками, и четырехкомпонентная терапия  (“квадритерапия”),  включающая
блокатор Н+К+АТФазы или реже блокатор Н2-рецепторов гистамина в сочетании  с
препаратом  висмута  и  двумя  антибиотиками.  Дозы   и   кратность   приема
антибактериальных средств могут вариироваться, но чаще  используются  схемы,
в которых суточная доза препаратов разделена на 2 приема.
       Схемы  однонедельной  трехкомпонентной   эрадикационной   терапии   с
использованием блокатора Н+К+АТФазы включают омепразол (20 мг 2 раза в  день
) или пантопразол (40 мг 2 раза в день), или лансопразол ( 30 мг  2  раза  в
день ) в следующих сочетаниях: с метронидазолом 400  мг  2  раза  в  день  и
кларитромицином 250-500 мг 2 раза в день, или  с  метронидазолом  в  тех  же
дозах и амоксициллином 500 мг 3 раза  или  1,0  г  2  раза  в  день,  или  с
кларитромицином 500 мг и амоксициллином 1,0 г - оба  принимаются  2  раза  в
день.
      Однонедельная тройная терапия с пилоридом  предусматривает  прием  его
по 400 мг 2 раза в день в комбинации с метронидазолом 400 мг 2 раза  в  день
и кларитромицином 250 мг 2 раза в день или метронидазолом 400 мг  2  раза  в
день и амоксициллином 1000 мг 2 раза в день или с метронидазолом  400  мг  2
раза в день и тетрациклином 500 мг 2 раза в день.  Эффективной  оказалась  и
двухкомпонентная терапия , включающая  пилорид  400  мг  2  раза  в  день  в
комбинации с кларитромицином 500 мг 2  раза  в  день  при  продолжительности
лечения в течение 14 дней.
        Однонедельная   четырехкомпонентная   терапия   включает    блокатор
Н+К+АТФазы в стандартной дозировке (например, омепразол 20 мг 2 раза в  день
или пантопразол 40 мг 2 раза в день, или лансопразол 30 мг 2 раза в день)  в
сочетании с коллоидным субцитратом висмута (де-нол или вентрисол  120  мг  4
раза в день), тетрациклином (500 мг 4 раза в день) и метронидазолом (250  мг
4 раза в день). Вместо блокатора Н+К+АТФазы можно использовать блокатор  Н2-
рецепторов гистамина (ранитидин 150-300 мг 2 раза в день или  фамотидин  20-
40 мг 2 раза в день), а вместо метронидазола применять тинидазол (500  мг  2
раза в день). Кроме того,  как  вариант  четырехкомпонентной  терапии  можно
использовать стандартизированный  препарат  “гастростат”,  который  включает
таблетки, содержащие калиевую соль двузамещенного цитрата висмута (108  мг),
тетрациклина гидрохлорид (250 мг)  и  метронидазол  (200  мг).  Одновременно
принимается по 1 таблетке вышеуказанных препаратов  (3  таблетки)  5  раз  в
день через равные промежутки  времени  в  течение  10  дней  в  сочетании  с
двухкратным  приемом  блокатора  Н+К+АТФазы  или   блокатора   Н2-рецепторов
гистамина (например, омепразол 20 мг 2 раза в день или зантак 150 мг 2  раза
в день или фамотидин 20 мг 2 раза в день).
       При  выборе  конкретной  эрадикационной  схемы   учитываются   многие
факторы:  дисциплинированность  больного,  т.е.  его  способность   провести
данное лечение, наличие аллергии к препаратам, стоимость  терапии,  а  также
учет   преимуществ   и   недостатков   каждой   из    них.    Преимуществами
трехкомпонентных  схем,   включающих   блокатор   Н+К+   АТФазы   плюс   два
антибиотика,  являются:  быстрое  купирование  симптомов   болезни,   низкий
уровень побочных эффектов, а небольшое количество таблеток  и  двух  разовый
их прием делает  ее  простой  в  использовании..  Недостатками  данных  схем
являются  развитие  резистентности  Нр  к  антибактериальным  препаратам   (
метронидазолу, кларитромицину и реже к амоксициллину)  в  процессе  лечения;
транслокация  Нр  из  антрального  отдела   в   тело   желудка   в   случаях
нечувствительности микроорганизма к применяемым антибиотикам.
      Преимуществами висмутсодержащих эрадикационных схем (пилорид  с  двумя
антибиотиками или четырехкомпонентная терапия)  являются:  эффективность  их
даже у больных, инфицированных  резистентными  к  антибиотикам  штамами  Нр;
предупреждение развития нечувствительности   Нр  к  антибиотикам,  повышение
протективных свойств СО  желудка  и  двенадцатиперстной  кишки,  способность
инактивировать пепсин, а при использовании  пилоридсодержащих  комбинаций  -
небольшое количество таблеток и двухкратный их  прием.  Основные  недостатки
четырехкомпонентной  вмсмутсодержащей   терапии   -   необходимость   приема
большого количества таблеток, что делает  это  лечение  трудновыполнимым,  и
развитие побочных эффектов у  30-50%  больных,  особенно  при  двухнедельном
курсе лечения.
      При использовании представленных схем лечения  у  большинства  больных
симптомы  заболевания  купируются  к  3-7  дню.  Частота  рубцевания  язв  к
окончанию  четырехнедельного  курса  терапии  составляет  94   -98   %   при
дуоденальной и 80 - 92 %  при  желудочной  локализации.  Эрадикация  Нр  при
использовании тройной  терапии,  включающей  омепразол  и  два  антибиотика,
обычно  составляет   80-90%,   а   при   использовании   четырехкомпонентной
висмутсодержащей  терапии  она  достигает  96%.  Аналогичные  результаты  по
эрадикации Нр наблюдаются при семидневной терапии пилоридом  в  сочетании  с
кларитромицином  и  метронидазолом.  Если   вместо   омепразола   и   других
блокаторов  Н+К+АТФазы  (пантопразол,  лансопразол)   в   указанных   схемах
используется  ранитидин  (зантак  и  др.син.)  или  фамотидин  (гастросидин,
квамател,  ульфамид  и  др.син.),  то  частота   эрадикации   Нр   несколько
уменьшается, но превышает 80%.
       Эффективность  эрадикационной  терапии  существенно   снижается   при
наличии резистентности бактерии к препарату, включенному в  комбинацию,  при
несоблюдении больным режима приема лекарственной  комбинации,  а  также  при
предшествующем лечении  омепразолом  в  виде  монотерапии.  Если  проводимая
схема лечения не привела к эрадикации  Нр,  следует  считать,  что  бактерия
устойчива к препаратам, входящим  в  данную  комбинацию.  В  такой  ситуации
больным ЯБ назначаются непрерывное  поддерживающее  лечение  антисекреторным
препаратом,  а  для  эрадикации  Нр  используется   висмутсодержащая   схема
антигеликобактерной  терапии,  но  с  другим   набором   антибиотиков.   При
отсутствии эффективности  повторного  курса  лечения  необходимо  определить
чувствительность штама Нр ко всему  спектру  используемых  антибактериальных
препаратов.

      После рубцевания язв и успешной эрадикации  Нр  лечение  прекращается.
Для предупреждения рецидивов  ЯБ  используются  два  вида  профилактического
лечения:

1)     непрерывная  поддерживаящая  терапия  антисекреторным  препаратами  в
половинной суточной дозе в течение месяцев и даже лет;

2)    терапия  “  по  требованию”,  предусматривающая  возобновление  приема
одного из антисекреторных препаратов в полной суточной дозе в течение 2 -  3
дней, а затем в половинной - 2 недели при появлении  симптомов,  характерных
для обострения ЯБ. При отсутствии эффекта или при рецидивировании  симптомов
ЯБ    после    отмены     данной     терапии     рекомендуется      провести
эзофагогастродуоденоскопию.
       Длительная  непрерывная   поддерживающая   терапия   антисекреторными
препаратами в половинной суточной дозе проводится больным при  отрицательном
эффекте  эрадикационной  терапии,  при   наличии   рефлюкс-эзофагита,    при
осложненных     язвах,     при     необходимости     приема     нестероидных
противовоспалительных и других “  ульцерогенных  “  препаратов,  в  возрасте
старше 60 лет.Терапия “ по требованию” назначается больным с  зарубцованными
язвами и с достоверной эрадикацией Нр.
      Рецидивы ЯБ, ассоциированной с Нр, возникшее в  течение  первого  года
после эрадикационной  терапии  обусловлены,  главным  образом,  реактивацией
супрессированной   Нр-инфекции.   Повторное   заражение   (реинфекция)    Нр
наблюдается редко (около 3% случаев), возникает в поздние сроки (более  года
после  успешного  антигеликобактерного  лечения)  и  при   этом   выявляются
генетически различные штамы микроорганизма.
      Таким образом, современная медикаментозная курсовая  терапия  ЯБДПК  и
ЯБЖ может обеспечить  безрецидивное  течение  этих  заболеваний  и  избавить
больных от возможных тяжелых осложнений.  При  этом  в  большинстве  случаев
лечение может  проводиться  в  амбулаторно-поликлинических  условиях.  Успех
терапии зависит не только от назначения врачом  оптимальной  медикаментозной
комбинации, но  и  в  значительной  степени  от  ее  реализации  с  участием
пациента. Естественно, это становится возможным, если все больные  ЯБ  будут
находится под диспансерным наблюдением и  если  им  будет  обеспечена  после
соответствующего    обследования     адекватная     терапия     современными
медикаментозными комбинациями.
      Литература:
1.   Григорьев   П.Я.,   Яковенко    А.В.    Справочное    руководство    по
  гастроэнтерологии. М., 1997, 410 с.
1. Диагностика, лечение и  профилактика  обострений  и  осложнений  кислото-
  зависимых  и  геликобактерзависимых  заболеваний.  МЗ  РФ.   Методические
  указания. 1997, 30 с.
1. Златкина А.Р. Фармакотерапия хронических  болезней  органов  пищеварения.
  М., 1997,
240 с.
1. Комаров Ф.И. (ред.) с соавт. Болезни пищевода и желудка.  М.,  1995,  220
  с.
1.  Логинов  А.С.   с   соавт.Язвенная   болезнь   и   Нр:   новые   аспекты
  патогенетической терапии. М., Медицина, 1995, 230 с.