Кальций – фосфорно – магниевый метаболизм

                 КАЛЬЦИЙ – ФОСФОРНО – МАГНИЕВЫЙ МЕТАБОЛИЗМ.
      Роль кальция в жизни организма настолько велика, что неверно  было  бы
просто  сказать,  что  кальциевый  метаболизм,  как  и  всякий  минеральный,
регулируется  клетками  —  и  этим   всё   исчерпывается.   Ведь   множество
интрацеллюлярных процессов, от митоза и рождения клеток, до  апоптоза  и  их
гибели — в свою очередь — регулируются кальцием,  при  участии  специфически
распознающих его белков (кальмодулина, кальэлектринов, кальпаинов  и  т.д.).
От кальция зависит  генерация  потенциалов  действия  и  электромеханическое
сопряжение, передача гормонального сигнала и  клеточная  локомоция.  Кальций
регулирует и скорость жизненно важных  внеклеточных  процессов  —  например,
свёртывания крови.
      Все клетки — от примитивных одноклеточных  организмов  —  до  нейронов
коры больших полушарий человека  жизненно  зависят  от  обмена  кальция.  По
мнению К. и Ч. Р. Клеемен (1981), это связано  с  тем  обстоятельством,  что
жизнь зародилась в среде первичного океана,  богатой  кальцием.  Характерно,
что  паратироидный  гормон  впервые  обнаруживается  у  наземных   животных,
переселившихся в среду, где  кальций  стал  менее  доступен.  Будучи  важным
регулятором, ион кальция, в то же время, ядовит для клеток,  и  значительное
повышение его внутриклеточной  концентрации  запускает  механизмы  клеточной
гибели,  участвуя  в  некробиозе  и  апоптозе.  Внутри  клеток  концентрация
кальция в 10000-100000 раз меньше, нежели снаружи. Поэтому, уровень  кальция
вне и внутри клеток подлежит  прецизионному  контролю,  а  при  попадании  в
цитозоль кальций эффективно секвестрируется митохондриями и ЭПР.
      Метаболизм кальция в организме тесно переплетён  с  обменом  фосфатов,
связывающих  большую  часть  внеклеточного   кальция   в   виде   кристаллов
гидроксиапатита  (эмпирическая  формула  которого  —   Са10(РО4)6(ОН)2),   в
композитных минерализованных структурах — костях. В  организме  около  2  кг
кальция и более 1 кг фосфора. Это 2 его главных минеральных  компонента.  Из
данного количества, 98% кальция и 85% фосфора связано в костях и зубах.
      По мнению Г.Кретцинджера (1978), именно роль  фосфата,  как  ключевого
участника энергетического  метаболизма,  главного  внутриклеточного  аниона,
концентрации  которого   в   клетках   в   100   раз   превышают   наружные,
предопределила   биологический   выбор   кальция   на   роль   убиквитарного
регулятора,   как   и   необходимость   поддерживать   на   низком    уровне
внутриклеточный уровень этого катиона. Коль скоро клетки стали  поддерживать
кальциевый градиент, появилась  возможность  использовать  его  модуляцию  в
информационных целях.
      Близкая физико-химическая аналогия двух щелочно-земельных  катионов  —
Са2+ и Мg2+ привела к тесному переплетению их метаболизма. Магний  —  важный
кофактор  некоторых  аденилатциклаз,   фосфатаз   и   фосфорилаз,   участник
трансфосфорилирования, что связывает его судьбу в организме  и  с  фосфором.
Большая часть магния (60%) тоже депонирована в скелете.

             Регуляция кальциево-фосфорно-магниевого гомеостаза
      Судьба кальция и фосфора в организме отражена на рис.1.
      Содержание кальция в диете нормируется и не должно быть менее 0,6 г за
сутки. Обычно, у взрослых людей за сутки с пищей поступает 0,6-1 г  кальция,
но у  любителей  оздоравливающих  пищевых  добавок  и  витаминно-минеральных
композиций этот показатель порой превышает 1,5 г. Кальций плохо  всасывается
в ЖКТ. Всего 125—200  мг  в  день  абсорбируют  двенадцатиперстная  кишка  и
верхняя треть тощей. Интересно,  что  одновременно  определённое  количество
данного иона (до 0,2 г в сутки) экскретируется в подвздошной кишке.  Кальций
выводится также почками (до 0,3 г в сутки) и, в малом  количестве,  потовыми
железами  (до  0,1  г/сутки).   Менее   1%   всего   кальция   находится   в
интерстициальной жидкости.
      В плазме 40% кальция связано  с  белками,  в  основном,  с  альбумином
(связанная  форма  кальция),  15%  —  с   кислыми   органическими   анионами
(комплексная  форма  кальция),  а  остальной   кальций   свободен.   Процент
связанного кальция (СвСа) может быть оценён по эмпирической формуле:

                      СвСа(%) = 0,8А (г/л)+0,2Г(г/л)+3

         где: А — концентрация в плазме альбумина, а Г — глобулинов.
      Количество общего кальция в плазме понижается при гипоальбуминемии, но
это  не  оказывает  влияния  на  содержание  катиона   кальция.   Содержание
ионизированного кальция в плазме находится в обратной зависимости  от  рН  и
от  концентрации   фосфат-аниона:   гиперфосфатемия   алкалоз   способствуют
появлению признаков гипокальциемии, хотя уровень общего кальция при этом  не
меняется.   Ацидоз   и   гипофосфатемия,   наоборот,   повышают   содержание
ионизированного кальция в плазме.
      Кальций экскретируется почками в количествах, составляющих,  примерно,
0,15-0,3 г в сутки, причем этот процесс лишь при  очень  низких  содержаниях
кальция в диете определяется  поступлением  данного  иона  в  организм.  При
нерезко сниженном, нормальном и избыточном насыщении диеты  кальцием,  между
скоростью экскреции  кальция  с  мочой  и  его  содержанием  в  рационе  нет
строгого параллелизма.  Поэтому,  можно  сказать,  что  собственно  почечные
механизмы, как сохранения кальция, так и выведения его избытка  не  обладают
большой лабильностью. Они должны эффективно  взаимодействовать  с  кишечными
механизмами. Кальций реабсорбируется в почках в дисталъной  части  канальцев
(15%) и, в ещё большей мере - в проксимальной  части  (60%)  и  петле  Генле
(25%).
      Уровень    ионизированного    кальция    в     плазме     регулируется
взаимодействующими гормонами  паратиреокринином  и  кальцитонином,  а  также
витамином D. Под их контролем,  приблизительно  0,5  г  кальция  в  сутки  у
взрослого индивида обменивается между скелетом и плазмой крови.
      Фосфор, в отличие от кальция, абсорбируется  в  ЖКТ,  напротив,  очень
активно. С пищей, в среднем, в день  поступает  около  1,2  г  фосфора.  Для
диагностики нарушений фосфорно-кальциевого обмена,  концентрации  фосфора  в
крови, следует определять натощак, так как, в  отличие  от  уровня  кальция,
они растут после еды.
      В тощей кишке всасывается до 90% суточного потребления фосфатов. Почки
экскретируют  15%  фильтрующихся  фосфатов  с   мочой,   в   равновесном   с
поступлением этих ионов  режиме.  Фосфат  может  активно  секретироваться  в
канальцах.  Реабсорбция  фосфата  происходит  на  9/10  —  в   проксимальных
канальцах, а на 1/10 — в более дистальных частях нефрона.
      В дополнение к 85% фосфора, депонированным, как уже отмечалось выше, в
костях и зубах, мягкие ткани содержат существенную часть связанного  фосфора
и фосфат-аниона  (до  14%).  Всего  1%  фосфора  находится  во  внеклеточной
жидкости.  Макроэргические   фосфатные   соединения   и   фос-форилированные
активные метаболиты в норме не  могут  свободно  покидать  клетки.  Поэтому,
только  12%  фосфатов  плазмы  связано  с  белками,  остальные  представлены
свободными фосфат-анионами. Уровень фосфора в плазме  зависит  от  факторов,
регулирующих  обмен  кальция.   Но,   кальциевый   гомеостаз   не   является
единственной детерминантой фосфорного обмена. Кроме  этого,  судьба  фосфора
определяется  ходом  энергетического  метаболизма  в  клетках.  В.С.  Ильин,
вообще, предпочитал говорить  не  о  фосфорном,  а  об  «углеводно-фосфорном
обмене»,  имея  в  виду  исключительную  зависимость   судьбы   фосфата   от
катаболизма  углеводов  (1966).  При  активации  синтеза  гликогена  фосфаты
переходят внутрь  клеток.  Поэтому,  глюкоза,  инсулин,  сахаристая  пища  —
вызывают гипофосфатемию из-за перемещения фосфат-анионов в клетки.  Алкалоз,
особенно, дыхательный, также провоцирует гипофосфатемию, как  полагают  М.М.
Горн и соавт. (1999), в силу активации клеточного  гликолиза  и  образования
фосфорсодержащих метаболитов глюкозы. Дыхательный ацидоз,  после  торможения
гликолиза  лактатом,  наоборот,  приводит  к  выходу  фосфата  из  клетки  и
гиперфосфатемии. В силу этих  некальциевых  факторов,  влияющих  на  уровень
фосфора в плазме, концентрация фосфатов имеет чёткий  суточный  ритм,  тогда
как у ионизированного кальция такой пе-риодизм отсутствует.  Низший  уровень
фосфатов в плазме наблюдается утром, а после полудня и ночью имеются 2  пика
(М.Ф. Холик и соавт., 1994).
      Процессы   депонирования   кальция   и   фосфора   в   костях   и   их
абсорбции/экскреции в кишечнике и почках  взаимно  сбалансированы  так,  что
концентрация этих ионов в крови изменяется в  весьма  узких  пределах  (8,8-
10,4 мг/дл или 22-26 мМ/л кальция и 2,5-4,5 мг/дл или 9-13 мМ/л фосфата).
      Магний  —  преимущественно,  внутриклеточный  катион,   четвертый   по
абсолютному  содержанию  в  организме  (Л.Г.  Смит,  1987).  Тело  взрослого
человека содержит  около  25  г  магния.  В  интрацеллюлярной  жидкости  его
концентрация в 8 раз выше, чем  в  интерстициальной.  Взрослому  человеку  в
день нужно не менее 3,5—4,5 мг магния,  чтобы  не  расходовать  его  костные
резервы.  Богаты  магнием  зелень,  где  он  выполняет  ключевую  роль   при
фотосинтезе в составе хлорофилла, морепродукты  и  мясо,  орехи  и  семечки,
бобовые, бананы и цитрусовые, шоколад, патока и кокосы. Впрочем,  если  этих
разносолов на столе нет, полезно помнить, что очень богаты  данным  металлом
маковые зерна, а также самый обыкновенный... чай.
      Магний  всасывается  в  тонком  кишечнике,  при  участии  витамина  D,
примерно на 40% от его поступления с  пищей.  Избыток  фитиновой  кислоты  и
жирных кислот, а  также  алкоголь  отрицательно  влияют  на  его  абсорбцию.
Высокие  концентрации  магния  в  кишечном  содержимом   мешают   всасыванию
кальция,   но   не   наоборот.   Магний   экскретируется   почками,   причём
эффективность  его  реабсорбции  может  достигать   95%.   Почки   варьируют
экскрецию  магния  в  равновесном,  по   отношению   к   поступлению   этого
электролита, режиме, в широчайшем диапазоне  —  от  1  до  250  мМ  в  день.
Алкоголь препятствует  реабсорбции  магния  в  нефронах.  Кальций  и  магний
конкурируют при реабсорбции. Магний — составная часть минерального  вещества
костей, участник работы трансфосфорилирующих ферментов  и  амино-ацил-т-РНК-
синтетаз,    обеспечивающих    условия    для    трансляции    белков.     В
электрофизиологических процессах определённое значение  имеет  роль  магния,
как антагониста кальция, проявляющаяся в их различном влиянии на ЦНС.
      Центральные органы, регулирующие  кальций-фосфорно-магниевый  обмен  —
паратиреоидные железы.
      В   гистологии   данные   органы   называются   околощитовидными   или
паратиреоидными.
      Нижние паращитовидные железы возникают из того же третьего  глоточного
кармана, который дают  начало  и  тимусу  (см.  выше),  а  верхние  являются
дериватами четвёртого глоточного кармана. Таким образом, у верхних и  нижних
полюсов каждой из долей щитовидной железы, вне капсулы последней, но под  её
фасцией, в норме, обнаруживается по одной паращитовидной железе.
      Однако, топография данного эндокринного органа, быть  может,  наиболее
изменчива среди всех эндокринных желез. У  очень  значительной  части  людей
(более 10%) дополнительные паращитовидные  тельца  обнаруживаются  по  всему
ходу эмбриональной миграции глоточных  карманов:  в  том  числе,  в  тимусе,
переднем  средостении,  близ  каротидных   артерий.   Они   служат   нередко
источником эктопических гормонообразующих опухолей.
      Паращитовидные  железы  —   наиболее   «молодое»   органное   открытие
эндокринологов.  Верхние  наружные  паращитовидные  железы  впервые   описал
шведский анатом И.К. Сундстрём, только в 1880 г.
      Паращитовидные  железы  состоят  из  капсулы,  стромы  и   недольчатой
паренхимы, в которой  представлены  мелкие  главные  клетки  двух  подвидов:
тёмные, содержащие секреторные гранулы и, вероятно, покоящиеся; и светлые  —
лишённые  таких  гранул  и  секреторно  активные,  последние  также   богаты
гликогеном.  В  железе  имеются  также  более  крупные  оксифильные  клетки,
появляющиеся, очевидно, путём трансформации главных в период пубертата  и  с
возрастом всё более многочисленные. Оксифильные клетки  рассматриваются  как
результат инволюции главных. Функция оксифильных клеток  точно  не  известна
доныне. По последним данным, парат-гормон может синтезироваться и в них.
      Главные клетки  обладают  очень  развитым  гладким  эндоплазматическим
ретикулюмом (ГЭР), в оксифильных ГЭР представлен слабее. Оксифильные  клетки
богаты,  а  главные   —   относительно   бедны   митохондриями.   Интересная
особенность нормальной структуры паращитовидных желез — наличие в каждой  из
них большого количества жира, накапливаемого с возрастом  (у  пожилых  —  до
70%  объема  желез).  При  гиперплазии  и   опухолях   количество   жира   в
паращитовидных железах резко снижается.
      Основной продукт  паращитовидной  железы  —  паратиреокринин  (прежние
названия — паратирин или  парат-гормон).  Структуру  паратироидного  гормона
расшифровали в 1970 г. Х.Д. Найел и соавторы. Его выделяют главные клетки.
      Парат-гормон — это пептидный регулятор,  (рис.  2),  состоящий  из  84
аминокислот (молекулярной массой чуть более 9,5 кД).
                                    [pic]
          Рис. 2. Структура парат-гормона и кальцитонина человека.

      Парат-гормон возникает из препрогормона длиной  в  131  аминокислотный
остаток (молекулярной массой около 12,5  кД,  синтезируется  на  полисомах),
через стадию прогормона (90 аминокислот,  образуется  в  ЭПР  под  действием
клипазы), причем его процессинг модулируется  ферментом  фурином.  Прогормон
поступает  за  счет  энергозависимого  механизма  в  комплекс  Гольджи,  где
протеолитический   мембранно-связанный   комплекс   (триптическая   клипаза)
вычленяет  из  него  активный  гормон.  Препрогормон  кодируется  в  11   -и
хромосоме, а фурин — в 15-й. Оба  экспрессируются  совместно.  Весь  процесс
синтеза  и  секреции  (которая  может  происходить  как  в  виде  экзоцитоза
специальных гранул, так и в безгранулярном режиме.) занимает около 30  мин.,
причём 15 мин. тратится на упаковку готового гормона в гранулы.
      Паратиреоидная секреция активируется, в основном, в ответ на  снижение
концентрации ионизированного (свободного) кальция  в  крови.  Опосредованно,
гиперфосфатемия также активирует паращитовидные железы, снижая  концентрацию
ионизированного кальция. Также,  как  кальций,  но  значительно  слабее,  на
секрецию  парат-гормона  влияет  и   магний.   Однако   тяжелая   длительная
гипомагниемия парадоксальным образом подавляет секрецию  парат-гормона,  так
как магний необходим самим паратиреоцитам для  выделения  их  гормонов  (см.
ниже). Главные клетки  располагают  кальциевым  сенсором  —  трансмембранным
гликопротеином,  вмонтированным  в  их  плазматическую  мембрану.  Таким  же
сенсором  обладают,  кроме  паратироцитов,  С-клетки  щитовидной  железы   и
некоторые клетки мозга и почек. Этот рецептор кодируется в хромосоме 3,  при
повышении уровня экстрацеллюлярного  ионизированного  кальция  он  блокирует
экспрессию генов гормона  паращитовидных  желез  и  ключевого  фермента  его
активации.  В  настоящее  время  доказано,  что   выработка   парат-гормона,
преимущественно, регулируется in vivo  на посттранскрипционном  уровне.  При
повышении уровня иона  кальция  в  крови  происходит  стимуляция  рецептора,
активация пострецепторного Сq-белка  и  нарастание  концентрации  кальция  в
цитозоле, блокирующее функцию главных клеток. Мутации данного  сенсора  дают
при гомозиготности тяжелый наследственный неонатальный гиперпаратиреоз, а  у
гетерозигот    —     доброкачественную     семейную     гипо-кальциурическую
гиперкальциемию (см. ниже).
      Кальциевый сенсор может  модулировать  не  только  быстрый  выброс  из
клеток готового гормона. Установлено, что к кальцию чувствительны  протеазы,
разрушающие  в  норме  около  90%  образующегося   паратиреокринина.   Таким
образом,  изменяя  их  активность,  кальциевый  сигнал  способен  влиять  на
долговременный пул гормона,  через  скорость  его  разрушения.  При  избытке
кальция возможна, практически, полная  деградация  парат-гормона  в  главных
клетках под действием нейтральных  кальций-зависимых  протеаз,  с  секрецией
его неактивных С-концевых пептидов.
      Клетки  паращитовидной  железы  вырабатывают  также  пептид,  подобный
паратиреокринину и закодированный  в  12-й  хромосоме  геном,  произошедшим,
вероятно, от общего с паратиреокрининовым геном предшественника.
      Это  убиквитарный  пептид,  к  синтезу  которого  способны  и   многие
апудоцитарные клетки, и неопластические  клоны,  а  также  различные  органы
плода и  взрослого  —  сосуды,  плацента,  мозг,  лёгкие,  сердце,  молочная
железа.   Поэтому,   основная   часть   данного   паракринного    регулятора
производится  за   пределами   собственно   паращитовидных   желез.   Именно
паратиреокринин-подобный пептид, а не сам парат-гормон, как  считали  ранее,
ответственен   за   большую    часть    случаев    эктопической    продукции
гиперкальциемических регуляторов.  Данный  пептид  имеет  141  аминокислоту,
первые 30 из которых высокогомологичны соответствующим аминокислотам  парат-
гормона и обеспечивают сходство их биологического действия.
      Так как его экспрессия —  не  редкость  при  многих  апудомах  и  иных
неопластических  процессах,  с  избытком  паратирокринин-подобного   пептида
связывают     остеопороз,     сопровождающий     многие      злокачественные
новообразования. В норме у взрослых пептид не занят  регуляцией  кальциевого
обмена. Однако, делеция гена паратиреокринин-подобного полипептида  приводит
к тяжелой остеохондродисплазии и даже гибели плодов крыс.  Пептид  необходим
для роста хондроцитов и задерживает минерализацию хрящей.  Большое  значение
имеет недавно открытый факт, что у животных и человека именно данный  пептид
обеспечивает трансплацентарный  перенос  кальция  к  плоду,  захват  кальция
молочными железами и насыщение им грудного молока. В женском и, особенно,  в
коровьем молоке этого  пептида  исключительно  много.  Возможно,  он  как-то
связан и с сокращениями матки.
      Интересной особенностью данного биорегулятора служит  его  способность
подавлять  пролиферацию  эпидермиса,  причём  изучаются  его   потенциальные
антипсориатические свойства. В этой  связи  вспомним  о  том,  что  молочные
ванны и грудное молоко эмпирически издавна применялись  в  косметологии  для
улучшения  вида  и  свойств  кожи.  Есть  сведения,  что  данный   регулятор
необходим для развития волосяных фолликулов и молочных  желез  (Д.М.  Шёбек,
Г.Дж. Стрюлер,1997).
      Возможно, дефицит этого пептида связан с патогенезом кожного кандидоза
у больных с гипофункцией паращитовидных желез.
      В  дальнейшем  изложении  роль  и  функции   паратиреокринин-подобного
пептида больше не обсуждаются.
      Дополнительно,  стимулирующую  роль  в  паратироидной  секреции  могут
играть    симпатические    ?-адренергические    нервные    воздействия     и
гистаминергические  влияния  на  Н2-рецепторы.  Таким   образом,   регуляция
паращитовидных желез осуществляется, насколько известно  на  данный  момент,
по  парагипофизарному  принципу.  Впрочем,  как  и  для  гормонов,  секреция
которых  подлежит  гипоталамической  регуляции,   имеется   циркадный   ритм
паращитовидной  активности,  согласно  которому  акрофаза  секреции   парат-
гормона наступает после восьми часов вечера.  Секреция  парат-гормона  ночью
втрое  выше,  чем  днём  и,  на  протяжении  всех  суток,  имеет  импульсный
характер.  У  человека  не  обнаружено  гипофизарных  регуляторов   секреции
паращитовидных желез, но у рыб, которые не  имеют  отдельных  паращитовидных
телец,  пролактин  гипофиза  и   другой   аденогипофизарный   паратоподобный
гиперкальциемический гормон выполняют функции парат-гормона. Интересно,  что
и у человека парат-гормон и пролактин имеют общие эффекты  —  например,  оба
стимулируют  активацию  витамина  D.  Имеются  предпосылки  к  существованию
гипоталамо-гипофизарной  регуляции  функций   паращитовидных   желез   и   у
человека.   Ведь   паращитовидные   железы   и   аденогипофиз   близки    по
эмбриональному происхождению.
      Благодаря  вышеописанным  механизмам,  паращитовидные   железы   могут
осуществлять срочные (выброс готового  парат-гормона),  отсроченные  (синтез
гормона  de  novo)   и   отдалённые   (гиперплазия)   аспекты   реакции   на
гипокальциемию.
      Активная форма витамина D - кальцитриол -  подавляет  экспрессию  гена
парат-гормона, реализуя дополнительную  обратную  связь  в  данной  системе.
Этот  эффект  не  зависит  от  гиперкальциемии,  вызываемой   кальцитриолом.
Секреция готового парат-гормона ингибируется также через ?-адренорецепторы
      Время полувыведения парат-гормона из  плазмы  крови  составляет  20-30
мин. и, насколько известно, он не имеет  существенной  связанной  с  белками
плазмы   фракции.   Интактный   парат-гормон   подвергается   протеолизу   в
паратиреоцитах и  в  плазме,  причём  он  расщепляется  на  короткий  амино-
конпевой пептид,  который  высокоактивен  (вся  биологическая  эффективность
человеческого парат-гормона сосредоточена в его первых 34-х аминокислотах М-
конца, а большая её часть — в первых двух аминокислотах),  и  более  длинный
неактивный   карбокси-концевой   пептид.   По   некоторым   данным,    может
образовываться также средний пептид. Печень поглощает и  разрушает  нативный
паратиреокринин, но не захватывает средний и С-концевой пептиды  -  продукты
его деградации.
      N-концевой   пептид   парат-гормона   имеет   очень   короткий    срок
полувыведения из циркуляции (до 10 мин.), так как  инактивируется  клетками-
мишенями, путём эндоцитоза, а также на 45% экскретируется  с  мочой.  С-кон-
цевой пептид паратиреокринина длительное  время  циркулирует  в  крови  и  в
норме на 60% выводится почками. При почечной  недостаточности  экскреция  С-
концевого   пептида   парат-гормона   особенно   сильно   замедляется,    он
накапливается  в  крови  и  создаёт  ложное  впечатление   гиперпаратиреоза,
которое, однако, чаше всего не равнозначно  избытку  биологически  активного
гормона. Дело в том, что многие иммунологические методы  определения  парат-
гормона,  особенно  —  разработанные  давно,  основываются   на   применении
антисывороток, опознающих его  средний  пептид  или  С-конец.  Такие  методы
определяют неактивную форму гормона в  сумме  с  активной.  При  диагностике
нарушений,  связанных   с   парат-гормоном,   важно   использовать   методы,
определяющие  содержание  интактного  гормона  или  же   применять   двойное
определение —  с  антителами  против  как  N-концевого,  так  и  С-концевого
пептидов.   Средний   и   С-концевой   пептиды   паратиреокринина   обладают
определённым  патофизиологическим  действием  и  расценивались,  отчасти   -
преувеличенно, как одни из важных «уремических токсинов».
      Им приписывалось нейротоксическое и антигонадное действие (К. Клеемен,
Ч. Клеемен,1981).
      Парат-гормон (как и его  аналог  паратиреокринин-подобный  полипептид)
оба  взаимодействуют  с  гликопротеидным  рецептором   на   клетках-мишенях,
принадлежащим  к   семейству,   ассоциированному   с   G-белками.   Рецептор
кодируется  в  хромосоме  3,  имеет  более  400  аминокислот  и  гомологичен
рецептору  кальцитонина  (см.  выше).  Пострецепторная  передача  от   этого
рецептора   осуществляется   с   участием    циклонуклеотид-протеинкиназного
посредника, а также  фосфолипазы  С,  инозит-фосфатидов  и  кальция.  Дефект
данного  рецептора  приводит  к  наследственной   остеодистрофии   Олбрайта.
Рассматриваемые здесь рецепторы в изобилии представлены в костях  и  почках,
а в ЖКТ, по-видимому, большее  значение  имеют  не  прямые,  а  кальцитриол-
опосредованные эффекты парат-гормона.
      Для понимания механизмов действия парат-гормона и патогенеза нарушений
кальций-фосфорного  гомеостаза  полезно  вспомнить  основы   гистофизиологии
костной ткани, которая служит  главной  мишенью  кальций-фосфорорегулирующих
гормонов.
      Кость  состоит  из  так  называемых  основных  многоклеточных   единиц
ремоделирования,  ответственных  за  локальные  формообразование  и  местные
концентрации  кальция  и   фосфора.   В   составе   таких   единиц   имеются
мононуклеарные  потомки   недифференцированных   мезенхимальных   клеток   —
остеобласты. Они синтезируют коллаген 1 типа, располагают рецепторами парат-
гормона  и  ответственны  за  отложение   органического   остеоида   и   его
последующую минерализацию. Маркером их активности служит  секретируемый  ими
энзим  —  щелочная  фосфатаза.  Минерализация  обеспечивается  при   участии
минорных неколлагеновых  кальций-связывяющих  белков  остеобластов,  которые
содержат остатки ?-карбоксиглютаминовой кислоты, фиксирующие кальций. К  ним
относятся  остеокальцин  и  матриксный  карбоксиглютамил-содержащий   белок.
Карбоксиглютаминирование обоих белков зависит от  витамина  К.  Остеокальцин
уникален для костей  и  зубов  и  его  уровень  в  крови  отражает  скорость
остеогенеза.
      Параллельно,  через  тромбоспондин,  остеонектин  и  остеопонтин,  эти
фиксаторы кальция (и магния) закрепляются на коллагеновой  матрице.  Окружая
себя  минерализованным  остеоидом,  остеобласты  превращаются  в  остеоциты,
цитоплазма которых образует  отростки,  через  гаверсовы  канальцы  остеоида
связанные  с  соседними  остеоцитами.  Остеоциты   участвуют   в   локальной
перилакунарной деструкции кости и могут влиять на быстрые  колебания  уровня
кальция  в  крови.  Однако,  основную  остеолитическую  функцию  в  единицах
ремоделирования кости выполняют потомки моноцитов — гигантские  многоядерные
макрофаги костей  —  остеокласты.  Остеокласты  перемещаются  и  образуют  в
участках резорбируемой кости, в особых лакунах Хоушипа (Дж.  Хоушип,  1820),
активный слой, прикрепляясь через специальный адаптер - ?v?3-интегрин   -  к
остеопонтину.  Они  выделяют  на   своей   активной   гофрированной   каёмке
коллагеназу   и   маркерный   фермент   —    кислую    фосфатазу,    лизируя
минерализованный остеоид и растворяя кристаллы гидроксиапатита.  Для  этого,
с помощью специальных протонного АТФазного насоса и карбоангидразы II  типа,
ими локально создаётся зона кислого  рН=4  (М.Ф.  Холик  и  со-авт.,  1994).
Молодой неминерализованный остеоид  устойчив  к  их  действию.  Повреждённая
кость при воспалении резорбируется ими и заменяется остеобластами на  новую.
Молодые остеокласты имеют рецепторы  парат-тормона  и  кальцитонина,  но  на
зрелых остаются  лишь  последние.  Нет  у  них  и  рецепторов  кальцитриола.
Дифференцировка   остеокластов   зависит   от   гранулоцитарно-моноцитарного
колониестимулирующего фактора, ИЛ-6 и парат-гормона.
      Остеобласты и остеокласты функционируют согласованно, что  приводит  к
обновлению всего кальция костей за период, примерно, в 5-6 лет. Рост  костей
в длину  зависит  от  энхондрального  образования  костной  ткани  на  месте
метаэпифизарного  хряща,  а  в   ширину   (толщину)   —   от   периосталыюго
окостенения.
      Костная ткань находится  под  контролем  многих  гормонов.  Так,  СТГ,
пролактин,   инсулин   и   андрогены    способствуют    синтезу    остеоида.
Глюкокортикоиды снижают в костях  синтез  коллагена,  а  также,  препятствуя
действию кальцитриола в кишечнике и уменьшая почечную  реабсорбцию  кальция,
способствуют  потере  этого  иона  и  остеопорозу.  Эстрогены   способствуют
синтезу остеоида и отложению  кальция  в  костях,  как  опосредованно  через
главные регуляторы кальциевого обмена, так и непосредственно.
      Мощными  паракринными  стимуляторами  остеогенеза   служат   различные
факторы  роста  (фибробластов,  тромбоцитов,  а  также  трансформирующий   и
инсулиноподобный).  Резорбция  кости  стимулируется,  через  простагландины,
такими  паракринными  регуляторами,  как  ИЛ-1,  кахексии,   лимфотоксин   и
интерферон-7.
      Но решающей остаётся регуляция с помощью кальцитонина, кальцитриола  и
парат-гормона.
      Пират-гормон способен  осуществлять  в  организме  следующие  эффекты,
определяющие ход вышеописанных процессов:
       o  стимуляцию  второго  гидроксилирования  витамина   D   в   почках,
         превращающего   этот   прогормон   в   активный   гормон   1,25-ди-
         гидроксивитамин D. Кальцитриол — не полный синергист действия парат-
         гормона.  Он,   подобно   парат-гормону,   стимулирует   нарастание
         содержания  кальция  и  магния  в  плазме,   но,   в   отличие   от
         паратиреокринина, задерживает и фосфаты.
       o активацию остеокластов, остеолиза и освобождения кальция из  костей
         (НА. Барникот,  1948).  Гормон  способствует  появлению  у  молодых
         остеокластов специфической гофрированной каёмки, с помощью  которой
         они резорбируют костное  вещество,  а  также,  в  более  отдалённые
         сроки,  увеличивает  само  количество  остеокластов,   ускоряя   их
         дифференцировку из  моноцитов.  Гормон  стимулирует  перилакунарный
         остеолиз глубокими остеоцитами. В  последнее  время  показано,  что
         активирующее действие гормона на зрелые остеокласты носит  непрямой
         характер. Оно паракринно  опосредовано  цитокинами,  выделяемыми  в
         ответ на гормон в остеобластах и фибробластах (ИЛ-1,  кахексином  и
         лимфотоксином,  а   также,   возможно,   ИЛ-6   и   гранулоцитарно-
         моноцитарным  колониестимулирующим  фактором).  Параллельно  этому,
         парат-гормон,  через  остеобластические  рецепторы,  стимулирует  и
         остеогенез.   При   высоких   концентрациях   гормона   преобладает
         стимуляция  остеолиза,  при  низких  —  остеогенеза.  Периодические
         курсовые  воздействия   небольших   доз   парат-гормона   оказывают
         анаболический эффект на костную ткань.
      В целом, паратиреокринин способствует отрицательному костному балансу,
то  есть  соотношению  темпов  остеогенеза  и  остеолиза,  с   преобладанием
последнего  показателем  чего  служат   наблюдаемые   при   гиперпаратиреозе
повышение выведения оксипролина  и  сиаловых  кислот  с  мочой.  Кальцитриол
действует  синергично  с  паратиреокринином.  а  24,25-дигидроксивитамин   D
(секальциферол) стимулирует остеогенез.
       o Паратиреокринин  уменьшает  клиренс  кальция  и  магния  в  почках.
         Причина этого —  повышение  эффективности  реабсорбции  кальция  (и
         магния) в  дистальных  канальцах  нефронов;  кальцитриол  действует
         синергично.  Следует  учесть,   что   в   проксимальных   канальцах
         реабсорбция кальция под действием паратиреокринина снижается,  хотя
         этот эффект по абсолютной величине менее  значим,  чем  дис-тальная
         активация обратного всасывания.
       o Усиление  экскреции  фосфата  с  мочой;  это  сопровождается  также
         понижением реабсорбции сульфата, бикарбоната,  натрия,  хлоридов  и
         аминокислот. В силу подобных  эффектов,  парат-гормон  способствует
         развитию выделительного ацидоза.  Кальцитриол  выступает  частичным
         антагонистом и частичным синергистом паратиреокринина задерживая  и
         фосфат, и кальций.
       o Увеличение всасывания кальция (магния)  в  ЖКТ.  Этот  эффект,  по-
         видимому, отчасти, опосредован через кальцитриол, который действует
         аналогично, но, вдобавок — способствует еще и абсорбции фосфатов.
       o   Парат-гормон   сильный   положительный   инотропный    регулятор,
         стимулирующий сердечные, сокращения.  Он  также  повышает  кровяное
         давление и, в связи с этим, клубочковую фильтрацию.
       o Парат-гормон оказывает нерезко выраженное контринсулиновое действие
         на углеводный обмен.
       o Имеются сообщения  о  его  угнетающем  действии  на  сперматогенез,
         индукции  парат-гормоном  гиперлипопротеинемии  и   провокации   им
         кожного зуда. Но все эти наблюдения  относятся  к  нефизиологически
         высоким дозам гормона.
      У парат-гормона существует  гормональный  физиологический  антагонист,
реципрокно влияющий на кальций-фосфатный метаболизм.
      Гормон С-клеток щитовидной железы —  кальцитонин  (ранее  называвшийся
тирокаль-цитонином) был открыт в 1962 г. Д.  Коппом  и  соавторами,  которые
полагали, что он производится там  же,  где  и  парат-гормон.  Этим  авторам
удалось заметить, что искусственно повышенная концентрация кальция  в  крови
снижается быстрее, если  щитовидно-пара-щитовидный  комплекс  интактен,  чем
если он  удалён.  Затем  П.Ф.  Хирш  и  соавт.  (1963)  доказали  тиреоидное
происхождение кальцитонина.  У  рыб,  амфибий,  рептилий  и  некоторых  птиц
кальцитонин производят специальные железы — ультимобранхиальные тельца, а  у
млекопитающих их клетки погружаются в щитовидную  железу,  то  есть  с  ними
происходит примерно то же, что и с хромаффинной тканью  мозгового  вещества,
которая оказывается внутри другой эндокринной железы (А.А.  Булатов,  1976).
Наконец, благодаря иммунофлюоресцентному анализу, А.Г. Пирс и  Г.  Буссолати
(1967) показали, что источником гормона в щитовидной  железе  служат  именно
происходящие из  нервного  гребешка  парафолликулярные  светлые  клетки  (С-
клетки).
      Кальцитонин — пептид (молекулярной массой 3421 Д) из 32-х аминокислот,
из которых 7 остатков на амино-конце замкнуты дисульфидной связью  в  кольцо
(см. рис. 2 выше).
      Гормон синтезируется из прокальцитонина (15 кД).  Соответствующий  ген
находится в 11-й хромосоме  и  известен  как  ген  кальцитонина/кальцитонин-
ассоциированного пептида-1  или  «ген  а».  Транскрипция  того  же  гена  а,
который кодирует  кальцитонин,  ведет,  при  альтернативном  процессинге,  к
синтезу кокальцигенина — пептида, ассоциированного с геном кальцитонина  (37
аминокислот).   Нормальные   С-клетки    выделяют,    практически,    только
кальцитонин,  но  опухолевые   производят   оба   пептида.   Физиологическая
продукция  кокальцигенина,  в  отличие  от  кальцитонина,   присуща   многим
нейросекреторным клеткам диффузной эндокринной системы, в  связи  с  чем  он
обнаруживается в мозге, слизистой бронхов и в других органах.  Дело  в  том,
что в мозге и апудомах экспрессирован другой ген 11-й  хромосомы  —  ген  ?,
транскрипт которого даёт при процессинге только м-РНК кокальцигенина, но  не
кальцитонина.
      Считается, что пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном,  может
выполнять паракринные функции. У него обнаружен  бронхоспастический  эффект,
а также  кардиотропное  и  нейротропное  действие,  но  в  фармакологических
дозах. Его гормональная роль неизвестна. В последнее время найден  еще  один
пептид, кодируемый геном, соседним  с  геном  кальцитонина  и  освобождаемый
вместе  с  кальцитонином  —  катакальцин  (21  аминокислота).  Он  сходен  с
кальцитонином  по  биологическому  действию.  Предполагается,  что  все  эти
регуляторы   могут   находиться    с    полигормональным    предшественником
прокальцитонином в тех же  соотношениях,  что  гормоны  кортиколипотрофов  с
проопиомеланокортином.
      С-клетки,  представляющие  классические  элементы  APUD-системы  (Б.В.
Алёшин, 1981), располагают кальциевым сенсором, основная роль  в  стимуляции
выработки кальцитонина принадлежит  повышению  концентрации  ионизированного
кальция.
      Кальцитонин секретируется в кровь, причём время его полувыведения 2-15
минут. В  крови,  особенно,  при  гиперкальцитонинемии  опухолевого  генеза,
обнаруживаются не только мономер, но и различные олигомеры кальцитонина.
      Гормон воздействует на кальцитониновый  рецептор.  В  основном,  такие
рецепторы находятся в костях (остеокласты), почках (кайма  клеток  коркового
восходящего колена петли  Генле)  и  ЖКТ  (желудок,  кишечник).  Кальцитонин
действует также в  мозге  и  в  иммунной  системе,  предположительно,  через
рецепторы вышеописанного родственного ему пептида.  Рецепторы  кальцитонина,
вместе  с  рецепторами  парат-гормона,  пептида,  ассоциированного  с  геном
кальцитонина, составляют особое  подсемейство  рецепторов,  связанных  с  С-
белками.   К   ним   примыкают   сходные   рецепторы   секретина,   амилина,
соматолиберина,  ВИП   и   ЖИП.   Внутриклеточное   опосредование   эффектов
кальцитонина вовлекает  циклонуклеотид-протеинкиназный  посредник,  ино-зит-
фосфатиды и кальций.
      Уровень кальцитонина у женщин меньше, чем у мужчин и сильно  снижается
в постменопаузальном периоде, что, возможно,  частично  объясняет  патогенез
климактерического остеопороза у женщин.
      Эффекты кальцитонина сводятся к тому, что этот регулятор:
      o  Подавляет  резорбцию  костного  вещества   остеокластами,   а   при
        хроническом введении — и остеогенез остеобластами.
      o Подавляет реабсорбцию кальция и фосфата, а  также  натрия,  калия  и
        магния в почках.
      o Снижает секрецию гастрина и соляной кислоты в  желудке,  трипсина  и
        амилазы  —  в  экзокринной  части  поджелудочной  железы,   повышает
        секрецию натрия, калия, хлорида и воды в кишечнике.  Интересно,  что
        пентагастрин стимулирует секрецию кальцитонина так  же  сильно,  как
        гиперкальциемия. Следовательно, существует ось С-клетки-желудок, где
        имеется  сервомеханизм  обратной  связи  концентраций   гастрина   и
        кальцитонина. Часть гастроинтестинальных эффектов, возможно, зависит
        от отмечавшейся выше общности  строения  рецепторов  кальцитонина  и
        некоторых энтериновых гормонов.
      o Обладает  выраженным  прямым  анальгетическим  действием  на  уровне
        гипоталамуса и лимбической системы, через  рецепторы  кокальцигенина
        и, возможно, амилина.
      o Возможно, тормозит активацию макрофагов.
      Общее   направление   этих   эффектов   делает   кальцитонин   главным
антигиперкальциемическим и гипофосфатемическим гормоном. У  многих  животных
он очень  активен.  Кальцитонины  лосося  и  угря,  несмотря  на  отличия  в
антигенной специфичности, у человека в 100  раз  более  мощно  действуют  на
обмен кальция и фосфора, чем гомологичный собственный кальцитонин. У  людей,
по-видимому, кальцитонин менее важен, как регулятор метаболизма этих  ионов.
По   крайней   мере,    при    интактной    паратиреоидной    функции,    ни
гиперкальцитонинемия ни тиреоидэктомия у человека не сопровождаются сколько-
нибудь выраженными проявлениями расстройств кальциевого обмена. Однако,  при
медуллярных опухолях щитовидной железы, продуцирующих много  кальцитонина  и
кокальцигенина,  ремоделирование  костной  ткани  замедлено.  Очевидно,  при
аномалиях  паратиреоидной  функции  состояние  кальцитониновой  регуляции  у
пациентов   приобретает   большее   значение.   По   крайней    мере,    как
фармакологический препарат, кальцитонин с  успехом  используют  при  терапии
остеопороза, гиперпаратиреоза и болезни Педжета.



  Список литературы:

   1. А.Ш.Зайчик, Л.П.Чурилов. Патофизиология.  т.1.  Общая  патофизиология.
      Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2001, 624 с.
   2.  А.Ш.Зайчик,  Л.П.Чурилов.  Основы  общей   патологии.   т.2.   Основы
      патохимии. Изд-е 2-е//СПб:Элби, 2000, 688 с.
   3. Бышевский  А.Ш.,  Терсенов  О.А.  Биохимия  для  врача.  Екатеринбург:
      Издательско-полиграфическое предприятие «Уральский рабочий». - 1994  –
      384 с.
   4. Гринстейн Б., Гринстейн А. Наглядная биохимия. – М.: «Медицина» 2000 –
      с.68-69, 84-85
   5.  Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: В2-х т.
      Т.1.Пер с англ.: - М.: Мир – 1993 – 384 с.
   6. Николаев А.Я. Биологическая химия. Учеб. для мед. спец.  Вузов  –  М.:
      Высшая школа. – 1989 – 495с.